Medicamentos Antibióticos, Analgésicos e Antiinflamatórios
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MEDICAMENTOS ANTIBIÓTICOS, ANTIFLAMATORIOS E ANALGÉSICOS

CACOAL – 2006


Antibiótico

INTRODUÇÃO

Antibióticos são medicações que tanto matam bactérias como impedem que elas cresçam. Eles são mais comumente prescritos para infecções bacterianas, envolvendo freqüentemente os pulmões, a garganta ou o ouvido médio. Diferentes antibióticos podem ser usados para diferentes tipos de infecção. Somente o seu médico pode determinar qual infecção você tem e qual antibiótico é apropriado para tratá-la.

Os antibióticos agem somente contra infecções bacterianas. Assim, ter uma infecção viral, como o resfriado comum ou a gripe, não espere ou insista para que seu médico prescreva um antibiótico para você. Somente o seu médico pode determinar o tipo de infecção que você tem e se um antibiótico é necessário.

Cada antibiótico tem uma estrutura química diferente e isto afeta a maneira como ele age no corpo. O antibiótico específico e o tipo de infecção para a qual ele está sendo utilizado para tratar, determina o número de dias e o número de doses por dia em que o antibiótico precisa ser tomado. Alguns antibióticos podem ser tomados durante 5 dias, enquanto outros são tomados por 10 a 14 dias. É importante tomar o número de doses especificadas cada dia, durante o número de dias prescritos pelo seu médico. Deixe seu médico saber se você está tomando outras medicações,as quais poderiam interferir sobre a forma como seu antibiótico age.

Os antibióticos são um grupo de fármacos utilizados para tratar as infecções causadas por bactérias. Extraídos, em tempos, de bolores e fungos, podem ser hoje obtidos directamente por síntese química e utilizados para combater diversas doenças infecciosas. Os antibióticos distinguem-se em: bactericidas, quando eliminam as bactérias, provocando a destruição da parede bacteriana; e bacteriostáticos, quando detêm o crescimento das bactérias, deixando ao sistema imunitário a tarefa de eliminar a infecção.

Os antibióticos ajudam a combater os sintomas da infeccão, quer quando o organismo é atacado por bactérias nocivas, quer quando as bactérias presentes no organismo se tornam patogénicas. Podem prevenir as infecções, mesmo nos casos em que o sistema imunitário se encontra debilitado.

Alguns antibióticos são eficazes apenas contra certos tipos de bactérias, enquanto que outros, os chamados antibióticos de largo espectro, podem combater uma grande variedade de bactérias. A escolha do fármaco a utilizar pode depender tanto do tipo de bactéria como do local de infecção.Certas bactérias também podem adquirir uma resistência especial a um determinado antibiótico. Isto sucede quando uma bactéria se desenvolve seguindo uma via metabólica que não é bloqueada pela acção do fármaco, ou consegue produzir uma enzima que torna inactivo o próprio antibiótico.

A resistência é observada mais facilmente se o doente não tomar o antibiótico rigorosamente conforme prescrito, ou durante um tratamento prolongado. Existem antibióticos especialmente indicados para o tratamento de formas de infecção graves resistentes aos antibióticos. Para aumentar a eficácia da terapêutica e diminuir o risco de resistência aos antibióticos, pode também ser prescrito mais do que um antibiótico em simultâneo. É importante saber que os vírus, não tendo uma estrutura celular, não são minimamente atacados pelos antibióticos. Por isso, no caso de uma infecção viral, como a gripe, por exemplo, é absolutamente inútil tomar antibióticos, a menos que seja previsível uma complicação bacteriana devido a condições especiais do doente (idosos, crianças, pessoas com doenças pulmonares ou cardiovasculares).

DEFINIÇÃO CLÁSSICA

Os antibióticos são drogas com capacidade de interagir com microorganismos mono ou pluricelulares que causam infecções no organismo. Se as primeiras substâncias descobertas eram produzidas por fungos e bactérias, atualmente são sintetizadas em laboratórios farmacêuticos e têm a capacidade de impedir ou dificultar a manutenção de um certo grupo de células vivas.

São utilizados na medicina para a luta contra infecções bacterianas. Seu uso indiscriminado e sem controle médico faz com que surjam cepas de bactérias resistentes a estas drogas, sendo necessário a descoberta constante de novas drogas mais eficazes. Isto tem aumentado consideravelmente o custo do tratamento das infecções.

O primeiro antibiótico, a penicilina, foi descoberto por acaso por Alexander Fleming, que reparou que numa determinada cultura de bactérias, contaminada por uma determinada espécie de fungos, as bactérias não se desenvolviam.

O antibiótico pode ser bactericida, quando elimina a bactéria ou bacteriostático, se interrompe a sua reprodução.

A descoberta dos antibióticos revolucionou a medicina, tendo efeitos decisivos sobre a saúde humana e a expectativa de vida da população. De um golpe, passaram a ser curáveis doenças que antes eram letais como:

  • tuberculose
  • pneumonia
  • meningite
  • sífilis
  • crupe
  • gangrena, entre outras.

Segundo WAKSMAN (1942), os antibióticos podem ser classificados como substâncias muito dessemelhantes entre si quimicamente, produzidos originalmente pelo metabolismo de certas espécies de fungos (griseofulvina, penicilina), bactérias (polimixina B, bacitracina), microspora (gentamicina) e streptomices (estreptomicina) , tendo como propriedade comum a atividade bactericida (inativação de todos microorganismos) ou bacteriostática (controle do crescimento bacteriano) em condições propícias, em germes sensíveis. São drogas utilizadas no tratamento de doenças infecciosas, assim como os quimioterápicos que, de acordo com EHRLICH (1913), são drogas que apresentam toxidade apenas para o microorganismo invasor, resguardando a integridade do paciente.

1) AGENTES ANTIMICROBIANOS são substâncias que inibem o crescimento de microorganismos ou os destroem. Quando estes agentes são originalmente produzidos por espécies de microorganismos, portanto de origem natural, são denominados antibióticos. Quando são produzidos de forma sintética, denominam-se quimioterápicos.

2) BACTERIOSTÁTICOS são agentes que inibem o crescimento bacteriano.

3) BACTERICIDAS são agentes que destroem as bactérias.

UM POUCO DA HISTÓRIA DO PRIMEIRO ANTIBIÓTICO

Durante toda a evolução da humanidade temos os relatos de várias tentativas do uso de substâncias e materiais com a intenção de secar lesões supurativas, curar febres, melhorar as dores etc. A medicina era observacional. A clínica foi o recurso diagnóstico mais importante que existiu e ainda existe, porém naquela época era o único.

A definição do termo antibiótico também tem história. O termo inicial proposto por Vuillemin em 1889 era "antibiose" e que definia o antagonismo dos seres vivos em geral. O nome antibiótico foi primeiramente usado por Waksman em 1942, meio século após Vuillemin, e deu uma redefinição necessária como substância produzida por microorganismos (bactérias, fungos, actinomicetos), antagonista ao desenvolvimento ou à vida de outros microorganismos em altas diluições no meio bioquímico do nosso corpo (é necessário que isto seja dito para excluirmos substâncias que quando puras tem uma potente ação antimicrobiana como certos produtos metabólicos como os ácidos orgânicos, peróxido de hidrogênio e o álcool). Entretanto, o uso diário do termo, incluiu os agentes antibacterianos sintéticos, como as sulfonamidas e as quinolonas, que não são produzidos por microorganismos. Waksman e outros microbiologistas notaram que algumas bactérias tinham a capacidade destruir ou inibir outras estudando amostras de fezes, cuja flora bacteriana é complexa e que depende dessa capacidade para sua manutenção.

Alguns autores dividem toda essa história em 3 grandes eras. A primeira conhecida também como a era dos alcalóides, data de 1619 de onde provêm os primeiros registros do sucesso do tratamento da malária com extrato de cinchona e do tratamento da disenteria amebiana com raiz de ipecacuanha. Durante muito tempo esses extratos e seus derivados (alcalóides, quinino e a emetina) formaram um grupo único de recursos terapêuticos conhecidos.

Em meados de 1860, Joseph Lister foi o primeiro cientista a estudar o efeito inibitório de substâncias químicas sobre as bactérias e aplicar seus conhecimentos diretamente na medicina. Lister usou fenol para esterilizar instrumentos cirúrgicos com importante diminuição nas taxas de morbidade e mortalidade associadas à cirurgia. Alguns autores dizem que esse evento marcou o surgimento da era antimicrobiana. Estudando tais efeitos, Pasteur e Joubert foram os primeiros a reconhecerem o potencial clínico dos produtos microbianos como agentes terapêuticos em 1877. Eles observaram que o bacilo anthrax crescia rapidamente quando inoculado em urina estéril, mas parava de se multiplicar e morria se qualquer simples bactéria do ar fosse inoculada junto com o bacilo ou após ele na mesma urina.

Czech, Honl e Bukovsky em 1889 fizeram uso local de extrato de Pseudomonas aeruginosas que era um excelente produto conhecido como "piocianase" comercializado por muitos anos. Outros pesquisadores usaram extratos de Penicillium e Aspergillus, os quais continham, provavelmente, pequenas quantidades de antibióticos que produziam efeitos locais e transitórios.

A segunda era, conhecida como a dos compostos sintéticos, foi marcada pela descoberta do salvarsan por Paul Ehrlich (Alemanha) em 1909 para o tratamento de tripanossomas e outros protozoários. Em 1910 Ehrlich testou o 606º composto arsênico e viu que ele era ativo contra o treponema causador da sífilis. Esse composto foi usado como tratamento de escolha da sífilis até 1940 quando foi substituído pela penicilina. Na época imperava um pensamento: os protozoários eram susceptíveis às drogas e as bactérias não. Os treponemas não eram considerados bactérias, mas uma classe a parte. A idéia apresentada a pouco foi abandonada com a descoberta e o uso do Prontosil. O Prontosil é uma sulfonamida que foi sintetizada por Klarer e Meitzsch em 1932. Seus efeitos e resultados foram descritos por Gerhard Domagk, o que lhe valeu o Prêmio Nobel de Medicina em 1938.

A penicilina já havia sido sintetizada por Alexander Fleming em 1929, mas seu potencial não havia sido explorado devido à sua labilidade. O livro de Hare intitulado "O Nascimento da Penicilina" ("The Birth of Penicilin") descreve muito bem como Fleming descobriu a penicilina em 1928. Os escritos originais de Fleming atribuem o uso da penicilina em meios de cultura para suprimir os crescimento da flora oral e facilitar o isolamento do Haemophilus influenzae. A corrida para as sulfonamidas havia começado, sediada na Alemanha e anunciada em 1935. Quando o efeito curativo da sulfonamida foi demonstrado em ratos, iniciou-se estudos em pacientes com erisipela e outras infecções.

Em 1935 Domagk publicou as informações sobre seus estudos ao mesmo tempo em que eram publicados estudos semelhantes por Hörlein sobre os achados feitos em Londres. Esses estudos foram posteriormente continuados em outros países. Um dos mais notáveis estudos da época foi o de Kolebrook e Kenny (Inglaterra) em 1936 que demonstrou a imensa eficácia da droga na febre puerperal com quedas assustadoras no número de mortes entre os nascidos vivos de mães com febre puerperal. A posterior introdução da penicilina tenha sido, talvez, o maior impacto sobre a febre puerperal. O aumento dessa incidência em meados de 1950 foi devido à redefinição da febre puerperal como qualquer aumento de temperatura acima de 38°C, o que antes era definido quando essa temperatura era mantida por mais de 24 horas ou era recorrente.

Observou-se que o Prontosil não tinha atividade antibacteriana in vitro e alguns trabalhos sugeriram que sua atividade era pela liberação no corpo de p-aminobenzeno sulfonamida (sulfonilamida). Isso foi provado por Fuller em 1937. A sulfonilamida demonstrou ação inibitória para estreptococos in vitro. Isto foi fortemente contestado por Domagk. A sulfonilamida tomou força e em pouco tempo era fabricada por várias drogarias com mais de 70 nomes conhecidos. Muitos químicos da época ficaram entretidos tentando modificar a molécula para melhorá-la. Com isso surgiu a sulfapiridina em 1938, a primeira droga a ser efetiva no tratamento das pneumonias pneumocócicas e com maior espectro antimicrobiano para a época. Depois vieram a sulfatiazolina e a sulfadiazina que melhoraram a cianose e os vômitos causados pelas sulfas mais antigas.

A terceira era, conhecida como a era moderna dos antibióticos, foi marcada pelo controle das infecções por estreptococos e pneumococos com o uso que já vinha sendo feito das sulfonamidas. Alguns autores marcam a entrada dessa era com o início do uso clínico das sulfonilamidas em 1936. No final da década de 1940 apareceram as resistências de estreptococos hemolíticos, gonococos e pneumococos à sulfonamida.

Após uns 20 anos, os meningococos também se tornaram resistentes à sulfonamida. Essa era é a que perdura até hoje e a mais ampla e difícil de ser relatada. Com o aparecimento da resistência bacteriana houve um empenho pela busca de novas substâncias e assim, em 1939, René Dubos (Nova Iorque) descobriu a tirotricina (gramicidina + tirocidina) formada pelo Bacillus brevis que embora muito tóxica para o homem, tinha um efeito curativo sistêmico em ratos. Esses fatos foram importantes, pois influenciou Howard Florey e seus colegas na descoberta de novas substâncias no final da década de 1940 sendo a penicilina a próxima droga a ser estudada por eles.

Alguns autores mencionam como o início da terceira era sendo em 1940 com os primeiros relatos sobre as propriedades do extrato de Penicillium notatum (hoje conhecida como penicilina) feitos em Oxford por Chain e seus colaboradores que haviam mostrado grande interesse pela descoberta feita por Fleming em 1929. Após sua síntese e estudos, começou a ser produzida pela "School of Patology at Oxford", porém quando administradas em seres humanos com infecções, era rapidamente excretada, necessitando de novas administrações. A produção de Oxford era insuficiente. Sendo assim, uma maneira para manter o suprimento da substância era reaproveitá-la na urina dos pacientes, isolando-a e administrando-a novamente a esses ou a outros doentes. Mostraram que a penicilina curava infecções estreptocócicas e estafilocócicas em ratos e o sucesso com o uso em humanos foi verificado rapidamente. Alguns anos mais tarde haveria a completa purificação da penicilina.

Muitos dos estudos com a penicilina feitos durante a Segunda Guerra Mundial perderam-se, pois circulavam de forma secreta e obscura. Dessa forma, a penicilina descoberta em 1929 e com seu uso clínico definido em 1940 deu origem a mais variada e mais utilizada classe de antibióticos: os b -lactâmicos.

Na tabela abaixo há algumas datas de descobertas dos antibióticos e as bactérias das quais foram extraídas a substância.

Nome

Data da descoberta

Microorganismo

Penicilina

1929-40

Penicillium notatum

Tirotricina

1939

Bacillus brevis

Griseofulvina

1939
1945

Penicilium griseofulvum
Dierckx
Penicilliujanczewski

Estreptomicina

1944

Streptomyces griseus

Bacitracina

1945

Bacillus lincheniformis

Cloranfenicol

1947

Streptomyces venezuelae

Polimixina

1947

Bacillus polymyxa

Framicetina

1947-53

Streptomyces lavendulae

Clortetraciclina

1948

Streptomyces aureofaciens

Cefalosporina C, N e P

1948

Cephalosporium sp

Neomicina

1949

Streptomyces fradiae

Oxitetraciclina

1950

Streptomyces rimosus

Nistatina

1950

Streptomyces noursei

Eritromicina

1952

Streptomyces erithreus

Espiramicina

1954

Streptomyces ambofaciens

Vancomicina

1956

Streptomyces orientalis

Kanamicina

1957

Streptomyces kanamyceticus

Ácido fusídico

1960

Fusidium coccineum

Lincomicina

1962

Streptomyces lincolnensis

Gentamicina

1963

Micromonospora purpurea

Tobramicina

1968

Streptomyces tenebraeus



Em 1944, Selman Waksman a procura de antibióticos com efeitos menos tóxicos, junto com seu aluno Albert Schatz, isolou a estreptomicina de uma cepa de Streptomyces, a primeira droga efetiva contra a tuberculose e por isso recebeu o Prêmio Nobel da Medicina em 1952. Waksman isolou também a neomicina em 1948, além de outros 16 antibióticos durante sua vida (grande parte deles sem uso clínico pela alta toxicidade). O método de procura por novos antibióticos utilizado por Waksman na descoberta da estreptomicina dominou a indústria dos antibióticos por décadas.

Dois eventos importantes ocorreram em meados de 1950 levando ao desenvolvimento de penicilinas semi-sintéticas. Primeiro, foi conseguida a total síntese do ácido 6-aminopenicilânico (6APA). Segundo, Rolinson e seus colaboradores mostraram que muitas bactérias produziam acilases capazes de quebrar 6APA da benzilpenicilina. Em 1945 Edward Abraham e seus colegas da Universidade de Oxford estudou o fungo de Brotzu Cephalosporium acremonium isolando desta cepa o terceiro antibiótico conhecido: cefalosporina C. A cefalosporina C era estável na presença da penicilinase produzida pelos estafilococos.

Sabemos hoje que todos os agentes terapêuticos que tiveram sucesso tinham certamente propriedades em comum. Eles devem exercer uma atividade microbiana letal ou inibitória e em altas diluições no complexo meio bioquímico do corpo humano. Estando em contato com os vários tecidos do corpo, devem não influenciar a função do órgão ou tecido e não ter efeitos danosos. Devem ter bom gosto, ser estáveis, solubilidade livre, baixa taxa de excreção e ter ótima difusão. Isso tudo levou aos estudos sobre o modo de ação dos antibióticos.

Woods e Fields estudaram o modo de ação das sulfonilamidas iniciando os estudos sobre a estrutura das bactérias e o desenvolvimento de novas substâncias de acordo com cada microorganismo. Foram feitos avanços importantes no conhecimento da anatomia, composição química e metabolismo da bactéria. Isso ajudou a indicar qual droga seria a mais adequada para ser usada em determinada bactéria, mas não ajudou na descoberta de novas drogas. A resistência bacteriana era o principal problema. Os novos antibióticos produzidos eram derivados dos que já existiam, com propriedades semelhantes às conhecidas anteriormente. Vemos, apesar disso, que mesmo após quase um século de estudos e controle quase que total das infecções bacterianas, a resistência bacteriana ainda é o principal desafio.

Tivemos o desenvolvimento de drogas antifúngicas e antivirais, melhor estudadas no final da década de 1980 até hoje, devido à S.I.D.A. e que serão melhor discutidas em capítulos a parte. O mesmo ocorrerá com as drogas antiparasitárias e com as várias outras classes de antibióticos que surgiram após toda a história contada onde serão oportunamente abordadas.

RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS

O microorganismo pode se tornar insensível à droga(s) por diversas razões. Este problema tem se tornado mais evidente com o passar dos anos, devido ao uso das drogas ditas de "largo" espectro em detrimento à prática do antibiograma. Cada situação é distinta, assim como sua conduta.

Existem "abusos" na antibioticoterapia. Observe que a antibioticoterapia "profilática" existe somente quando se almeja combater 1 germe específico empregando-se um antimicrobiano determinado ativo contra este germe em questão.

Exemplo: Profilaxia antibiótica na prevenção de infecções estreptocócicas: prevenir a febre reumática e de endocardite bacteriana com penicilina G.

Se o que se pretende é combater qualquer germe que possa infectar um paciente, a tarefa torna-se mais complexa pois por mais amplo que seja o espectro, ou grupos diversos de antibióticos que sejam eleitos, isto não nos garante que todas as espécies serão inativadas.

-Uma bactéria (sp) pode se tornar resistente em duas etapas:

1. Quando em sua "prole" desenvolve alguma alteração gênica (mutações).

2. Quando ocorrem alterações bioquímicas, tais como:

2.1. Transformação da substância ativa em "inativa". Isto cocorre por ação de enzimas (beta-lactanase: penicilinase e cefalosporinase - destroem o anel beta-lactânico presentes nas penicilinas e cefalosporinas) produzidas por formas resistentes do microorgani

2.2. Alteração do sítio-alvo da droga no agente bacteriano. A perda dos ribossomos sensíveis à estreptomicina em formas mais resistentes do Bacilo de Koch.

2.3. Perda da pereabilidade celular à droga.

2.4. Elevação das concentrações de algum metabólito que antagonize nossa droga inibidora.

2.5. Elevação da concentração da enzima inibida pela droga

2.6. Desenvolvimento de uma via metabólica alternativa, que contorne a fase inibida. Imagine por exemplo as vias metabólicas dos nucleotídeos purínicos e pirimidínicos em células neoplásicas resistentes. 

CARACTERÍSTICAS DO ANTIBIÓTICO IDEAL

1. Possuir ação antibacteriana seletiva e potente sobre extensa gama de microorganismos.

2. Ser bactericida

3. Exercer sua atividade antibacteriana na presença de líquidos ou exudatos corporais, não sendo degradado por enzimas teciduais até então.

4. Não prejudicar as defesas do organismo (não lesar leucócitos nem tecidos hospedeiros).

5. Índice de segurança satisfatório e, mesmo em grandes doses, por longos períodos, não produzir graves efeitos adversos.

6. Não desencadear fenômenos de sensibilização alérgica.

7. Não induzir o aparecimento de germes resistentes.

8. Possuir características de absorção, distribuição e excreção que possibilite facilmente obter rapidamente níveis plasmáticos bactericidas no sangue e tecidos e que estes possam ser mantidos por um tempo necessário.

9. Ser eficaz por via oral e para enteral.

10. Ser produzido com custo razoável e em grande quantidade.


MECANISMO DE AÇÃO

Antibióticos inibidores da Síntese da Parede Celular

A parede celular é um envoltório de proteção que reveste a membrana celular bacteriana. Os antibióticos que agem sobre sobre a síntese da parede celular atuam produzindo uma parede com  defeitos estruturais atuando sobre o processo de replicação celular, e  mostram-se seletivos, isto é, atuam apenas sobre a bactéria e não sobre o hospedeiro pois as células dos mamíferos não possuem parede celular.

Neste grupo incluem-se as penicilinas e todos os membros do grupo que possuam anel penicilâmico ou núcleos semelhante as este, como o cefalosporínico (cefalosporinas, vancomicinas, ciclosserinas, bacitracinas e ristocitina). As penicilinas e cefalosporinas, em sua maioria, são mais ativas sobre Gram negativos que em Gram positivos, pois existem diferenças químicas significativas na composição química da parede celular destes germes, contudo existem exceções. Inclui também a vancomicina.

Antibióticos que atuam sobre a membrana celular bacteriana

A membrana possui a função de formar a parede celular, obstáculo à entrada d'água, contém lipídios e proteínas carreadores de substâncias necessárias à célula, além de possuir enzimas importantes ao metabolismo celular. Qualquer interrupção destas funções da membrana causará danos à célula.

Estes antibióticos intervém no processo de respiração celular, inibindo a fosforilação oxidativa e causam desorganização da membrana celular. 

Antibióticos que Atuam na Síntese Protéica (translação)

Para que haja reprodução bacteriana é indispensável que ocorra, de modo repetitivo, a união de aminoácidos que constituirão as inúmeras moléculas de proteínas microbianas. Estas proteínas microbianas têm função estrutural e enzimática.

A bactéria contém, no seu cromossomo, toda a informação genética necessária à produção de enzimas que atuam na síntese de RNA (síntese protéica). A interrupção, em qualquer ponto desta cadeia por bloqueio de alguma função, susta o crescimento. Haverá, portanto, detenção do crescimento e eliminação da célula bacteriana.

Incluem: cloranfenicol, tetraciclinas, macrolídeos (eritromicina, claritromicina e azitromicina) e clindamicina.

Antibióticos inibidores da replicação cromossômica

Algumas drogas atuam inibindo a síntese (metabolismo) dos ácidos nucléicos.

Podem atuar no DNA parasitário, inibir a síntese do RNA, inibir o ácido tetrahidrofólico, alterar a estrutura do ácidos nucléicos parasitários, ou reduzir a formação de nucleotídeos.


CLASSES DE ANTIBIÓTICOS

TIPOS

Existe mais de 5000 tipos de antibióticos no mercado e centenas de similares, que são fabricados por inúmeros laboratórios. Podemos citar por exemplo;

1) Beta-lactâmicos

1.1) Penicilinas

1.2) Cefalosporinas

1.2.1) Cefalosporinas de 1a geração

1.2.2) Cefalosporinas de 2a geração

1.2.3) Cefalosporinas de 3a geração

1.2.4) Cefalosporinas de 4a geração

1.3) Carbapenens

1.4) Monobactans

1.5) Carbacefens

1.6) Inibidores de Beta-lactamases

2) Quinolonas

3) Aminoglicosídeos

4) Sulfonamidas

5) Cloranfenicol

6) Tetraciclinas

7) Glicopeptídeos

8) Macrolídeos

9) Nitroimidazólicos


ANTIBIÓTICO BETA-LACTÂMICO

Antibiótico beta-lactâmico é todo o antibiótico que possui em sua molécula um anel beta-lactâmico. Existem 4 sub-classes de beta-lactâmicos usados no tratamento de infecções:

  • Os penicilínicos, que são os derivados semi-sintéticos da penicilina, como penicilina V, penicilina G, amoxicilina e ampicilina;
  • Os cefalosporínicos de 1ª, 2ª, 3ª e 4ª gerações, sendo entre os betalactâmicos os que maior número de moléculas semi-sintéticas disponibilizam para tratamento, inclusive de infecções hospitalares e também comunitárias;
  • Os carbapenêmicos como o Imipenem, o Meropenem, o Ertapenem e o Panipenem;
  • o clavulanato, com mínimo espectro de atividade, mas usado como inativador de betalactamase, enzima produzida por bactérias para resistirem a ação dos antibióticos betalactâmicos.


PENICILINA

As penicilinas constituem uma das mais importantes classes de antibióticos e são amplamente utilizadas no tratamento clínico de infecções causadas por diversas bactérias. A descoberta da penicilina é creditada ao Dr. Alexander Fleming que, em 1928, observou, ao estudar em laboratório variantes de estafilococos, que a cultura de um tipo de fungo, Penicillium notatum, produzia uma substância que inibia o crescimento bacteriano. Esta substância recebeu, em função do microorganismo que lhe deu origem, o nome de penicilina. Em virtude de dificuldades na sua produção e purificação, a penicilina só foi usada no tratamento de infecções a partir de 1941, quando o Dr. Howard W. Florey e colaboradores a produziram em quantidades suficientes para uso clínico. Os primeiros ensaios clínico-terapêuticos com o uso desta classe de antibióticos em humanos foram conduzidos com sucesso nos EUA na década de 40, objetivando o tratamento de infecções estreptocócicas e gonocócicas. Desde então, a penicilina passou a ser utilizada no tratamento de diversas infecções. Com o decorrer do tempo, foram necessárias alterações na sua estrutura química inicial diante da emergência de bactérias resistentes e da necessidade de ampliação do seu espectro de ação antibacteriano.


NOME FARMACOLÓGICO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 

1. Penicilina G (cristalina, procaína e benzatina): --------------EV, IM e IM, respectivamente.

2. Penicilina V: ------------------------------------------------------VO

3. Ampicilina: ------------------------------------------------------ EV, IM ou VO.

4. Amoxacilina: -----------------------------------------------------VO

5. Oxacilina: ------------------------------------------------------- EV, IM ou VO.

6. Carboxipenicilina: -----------------------------------------------EV ou IM.

7. Ureidopenicilina: ------------------------------------------------ EV ou IM.

NOMES COMERCIAIS

Penicilina G cristalina(aquosa): Benzilpenicilina, Cristalpen, Megapen, Penicilina G Potássica

Penicilina G procaína: Despacilina, Benapen, Odontovac, Wycillin

Penicilina G benzatina: Benzetacil, Longacilin, Penretard, Penicilina G benzatina

Penicilina V: Meracilina, Oracilin, Pen-Ve-Oral, Penicilina V

Ampicilina: Ampicil, Binotal, Amplacilina, Ampicilina

Amoxacilina: Amoxil, Penicilin, Hiconcil, Novocilin, Polimicil, Amoxacilina

Oxacilina: Staficilin-N, Oxacilina

Carboxipenicilina: Timetin

Ureidopenicilina: Tazocin

ESTRUTURA

As penicilinas contêm um anel activo, o anel de beta-lactam, que partilham com as cefalosporinas. As penicilinas contém um núcleo comum a todas elas e uma região que varia conforme o subtipo. A sua estrutura é R-C9H11N2O4S, em que R é a região variavel.

MECÂNISMO DE ACÇÃO

Todos os antibióticos beta-lactam (penicilinas e cefalosporinas) interferem com a síntese da parede celular bacteriana. A penicilina acopla num receptor dessa parede e interfere com a transpeptidação que ancora o peptidoglicano estrutural de forma rígida em volta da bactéria. Como o interior desta é hiperosmótico, sem uma parede rígida há afluxo de água do exterior e a bactéria lisa (explode).

A resistência de bactérias à penicilina baseia-se na produção por elas de enzimas, as penicilinases, que degradam a penicilina antes de poder ter efeito.

USOS TERAPÊUTICOS

Há dois tipos principais de penicilina:

1. A Penicilina G ou benzilpenicilina, foi a primeiramente descoberta é geralmente injectavel (intra-venosa ou intra-muscular) ainda que existam formas bucais para tratamento dental. Ela é mal absorvida a partir do intestino por isso a via oral não é utilizada.

2. A Penicilina V ou fenoximetilpenicilina é geralmente administrada por via oral e é absorvida para o sangue a nivel intestinal.

As penicilinas são eliminadas por secreção tubular nos rins.

É a primeira escolha para infecções bactérianas causadas por organismos Gram-positivos e outros que não sejam suspeitos de resistência.

É geralmente eficaz contra espécies Gram+ ou de Streptococcus, Clostridium, Neisseria, e anaérobios excluindo Bacteroides. Usa-se em casos de meningite bacteriana, bacterémia, endocardite, infecções do tracto respiratório (pneumonias), faringite, escarlatina, sífilis, gonorreia, otite média e infecções da pele causadas pelos organismos referidos. A Penicilina já não é a primeira escolha em infecções por Staphylococcus devido a resistência disseminada nesse género.

EFEITOS INDESEJADOS

A Penicilina não tem efeitos secundários significativos, mas pode raramente causar reacções alérgicas e até choque anáfilatico nos individuos susceptiveis. Sintomas iniciais nesses casos podem incluir eritemas cutâneos disseminados, febre e edema da laringe, com risco de asfixia.

Além disso uso prolongado ou em altas doses pode causar deplecção da flora normal no intestino e suprainfecção com espécie patogénica.

ESPECTRO DE AÇÃO

Penicilinas G

São consideradas as melhores drogas contra Streptococcus, Neisseria, Treponema e Leptospira . Cobrem os anaeróbios da orofaringe e Staphilococcus sp.

Penicilina V

A maior segurança é contra infecções estreptocóccicas não hospitalares.

Ampicilina e Amoxacilina

Em relação às penicilinas G, são inferiores quanto aos gram positivos e superiores contra gram negativos (Shiguela, Salmonella e Haemophilus principalmente).

Oxacilina

É ótima droga contra, principalmente, Staphilococcus aureus.

Carboxipenicilina e Ureidopenicilina

Mais usada contra Gram-negativos (cobre, inclusive, Pseudomonas) e anaeróbios.

FARMACOS DERIVADOS

Existem muitos antibióticos derivados por métodos químicos industriais da penicilina, constituindo as penicilinas semi-sintéticas:

  • Amoxicilina, Ampicilina e Pivampicilina têm maior espectro de acção, e são eficazes contra mais tipos de organismos.
  • Flucloxacilina é mais resistente à beta-lactamase (uma penicilinase).
  • Carbenacilina, Aziocilina, Ticarcilina são eficazes contra espécies de Pseudomonas, especialmente a P.aeruginosa, que são importantes patogénios do meio hospitalar.

HISTÓRIA

A Penicilina foi descoberta em 1928 quando Alexander Fleming, no seu laboratório no Hospital St Mary em Londres, reparou que uma das suas culturas de Staphylococcus tinha sido contaminada por um bolor Penicillium, e que em redor das colónias do fungo não havia bactérias. Ele demostrou que o fungo produzia uma substância responsável pelo efeito bactericida, a penicilina. Esta foi obtida em forma purificada por Howard Florey e Ernst Chain da Universidade de Oxford em 1940. Eles comprovaram as suas qualidades antibióticas em ratos infectados, assim como a sua não-toxicidade. Em 1941 os seus efeitos foram demostrados em humanos. O primeiro homem a ser tratado com penicilina foi um agente da Polícia que sofria de septicémia com abcessos disseminados, uma condição geralmente fatal na época. Ele melhorou bastante após a administração do fármaco, mas veio a morrer quando as reservas iniciais de penicilina se esgotaram. Em 1945 Fleming, Florey e Chain receberam o Prémio Nobel da Medicina e Fisiologia por este trabalho.A penicilina salvou milhares de vidas de soldados dos Aliados na Segunda Guerra Mundial. Durante muito tempo, o capitulo que a penicilina abriu na história da Medicina parecia prometer o fim das doenças infecciosas de origem bacteriana como causa de mortalidade humana, mas hoje em dia com o surgimento de espécies multi-resistentes aos antibióticos, devido à sua má utilização por parte de doentes e médicos, já não haverá tanto optimismo.

CEFALOSPORINAS DE 1a GERAÇÃO

NOME FARMACOLÓGICO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

1. CEFALEXINA: VO

2. CEFADROXILA: VO

3. CEFALOTINA: EV

4. CEFAZOLINA: EV/ IM

NOMES COMERCIAIS

1. CEFALEXINA: Keflex, Cefaporex

2. CEFADROXILA: Cefamox

3. CEFALOTINA: Keflin, Cefalotina

4. CEFAZOLINA: Kefazol, Cefamezin

MECANISMO DE AÇÃO

Desenvolve sua ação preferencialmente sobre germes Gram-positivos e, com muito menos freqüência, sobre Gram-negativos. É um antibiótico betalactâmico, cujo mecanismo de ação é a lise da parede bacteriana. 

INDICAÇÃO DE DOENÇAS

1. CEFALEXINA

Infecções do trato respiratório, pele, osso e geniturinário por germes suscetíveis.

2. CEFADROXILA

Infecção do trato respiratório e geniturinário. Infecção da pele e de tecidos moles.

3. CEFALOTINA

Profilaxia de infecções perioperatorais, infecções do trato geniturinário, pneumonia, septicemia bacteriana, infecções da pele e tecidos moles, infecções do trato urinário, erisipela.

4. CEFAZOLINA

Infecções dos tratos respiratório e geniturinário; otorrinolaringológicas, de pele e tecidos moles, e osteoarticulares.

ESPECTRO DE AÇÃO

1. CEFALEXINA : No espectro útil, são considerados: Streptococcus b-hemolítico, Staphylococcus aureus, incluindo cepas produtoras de penicilinase, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp., Haemophilus influenzae e Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

2. CEFADROXILA: A Neisseria gonorrhoeae é especialmente sensível a esta cefalosporina.

3. CEFALOTINA: Profilaxia de infecções perioperatorais. Infecções do trato geniturinário produzidas por Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis. Pneumonia produzida por S. aureus, Streptococcus beta-hemolíticos, Streptococcus pneumoniae; septicemia bacteriana por Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, S. beta-hemolíticos, Staphylococcus aureus. Infecções da pele e tecidos moles produzidas por Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Staphylococcus (produtores e não produtores de penicilinase), Streptococcus beta-hemolíticos. Infecções do trato urinário produzidas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis. Erisipela.

4. CEFAZOLINA: Infecções dos tratos respiratório e geniturinário; otorrinolaringológicas, de pele e tecidos moles, e osteoarticulares.

EFEITOS COLATERAIS

1. CEFALEXINA : Distúrbios gastrintestinais, raramente náuseas, vômitos e colite pseudomembranosa; mais freqüentemente, diarréia, dor abdominal, dispepsia, gastrite e icterícia. Hipersensibilidade: exantema, urticária, angioedema e raramente eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise tóxica e anafilaxia. Outras reações colaterais informadas são prurido anal e genital, enjôos, cefaléia e alucinações; artralgias, nefrite intersticial, eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia e elevação transitória de transaminases.

2. CEFADROXILA: Distúrbios gastrintestinais, náuseas, vômitos e diarréia. Reações dermatológicas por hipersensibilidade. Infecções oportunistas por microrganismos não suscetíveis (cândida, pseudomonas). Ocasionalmente: nefrotoxicidade (cilindrúria, proteinúria e hematúria).

3. CEFALOTINA: Cãibras, dor e distensão abdominal, diarréia grave, febre, polidipsia, náuseas ou vômitos, cansaço não habitual. Reações de hipersensibilidade: erupção cutânea, prurido, edema, vermelhidão.

4. CEFAZOLINA: Distúrbios gastrintestinais, náuseas, vômitos e diarréia. Reações dermatológicas por hipersensibilidade. Infecções oportunistas por microrganismos não suscetíveis (cândida, pseudomonas).

CEFALOSPORINAS DE 2a GERAÇÃO

NOMES FARMACOLÓGICOS E DE VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

1. CEFACLOR: VO

2. CEFUROXIMA: IM/ VO/ EV

3. CEFPROZIL: VO

4. CEFOXITINA: EV 

NOMES COMERCIAIS

1. CEFACLOR: Ceclor

2. CEFUROXIMA: Zinat, Zinacef

3. CEFPROZIL: Cefzil

4. CEFOXITINA: Mexofin

MECANISMO DE AÇÃO

Desenvolve sua ação preferencialmente sobre germes Gram-positivos e, com muito menos freqüência, sobre Gram-negativos.

INDICAÇÃO DE DOENÇAS

1. CEFACLOR : Infecções no trato respiratório e geniturinário. Infecção da pele e tecidos moles.

2. CEFUROXIMA: Infecções das vias respiratórias: bronquites agudas e crônicas, bronquiectasia infectada, neumonia bacteriana, abcessos pulmonares. Infecções de ouvido, nariz e garganta. Infecções de tecido mole: erisipela e infecções de feridas. Infecções de ossos e articulações: osteomielite e artrite séptica. Infecções ginecológicas e obstétricas. Septicemia, meningite, peritonite. Pode ser associado a antibióticos aminoglicosídeos.

3. CEFPROZIL: Infecções respiratórias altas e baixas (amigdalite, otite, sinusite, bronquite), infecções pediátricas, infecções de pele e tecidos moles, infecções não complicadas do trato urinário.

4. CEFOXITINA: Infecções por cepas susceptíveis, demonstradas por antibiograma. Trato respiratório inferior: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, E. coli, Klebsiella sp., Haemophilus influenzae, Bacteroides sp. Geniturinárias: E. coli, Klebsiella sp., Proteus mirabilis, Morganella, Proteus vulgaris, Providencia sp., Neisseria gonorrhoeae (não complicada). Intra-abdominais: E. coli, Klebsiella sp., Bacteroides sp., Clostridium sp. Ginecológicas: E. coli, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides sp., Clostridium sp., Peptococcus sp., Peptostreptococcus sp., e estreptococos do grupo B. Septicemia: S. pneumoniae, S. aureus, E. coli, Klebsiella sp., Bacteroides sp.Osso e articulações: S. aureus. Pele: S. aureus, S. epidermidis, E. coli, Proteus, Klebsiella sp., Bacteroides sp. Peritonite, apendicite, endometrite, doença inflamatória pélvica, cole-cistite.

ESPECTRO DE AÇÃO

1. CEFACLOR: A Neisseria gonorrhoeae é especialmente sensível à esta cefalosporina.

2. CEFUROXIMA: É ativo contra cepas resistentes à ampicilina e à amoxicilina, em geral contra Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Staphylococcus aureus e epidermidis, Streptococcus pyogenes e pneumoniae, Bordetella pertussis, cocos Gram-positivos e Gram-negativos, bacilos Gram-positivos (inclui a maioria dos Clostridium), bacilos Gram-negativos.Não são susceptíveis Pseudomonas, Helicobacter (Campylobacter), cepas de Staphylococcus aureus e epidermidis resistentes à meticilina, nem enterococos.

3. CEFPROZIL: É uma nova cefalosporina ativa por via oral, que desenvolve um efeito bactericida de amplo espectro sobre a maioria dos microorganismos aeróbios Gram-positivos, Gram-negativos e alguns anaeróbios (Bacteroides melaninogenicus, Clostridium perfringens, Clostridium difficile e Peptostreptococcus). Seu amplo espectro antibacteriano inclui: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, produtores ou não de betalactamases, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus (incluídas cepas produtoras de betalactamases), E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae.

4. CEFOXITINA: É uma cefalosporina injetável de segunda geração com atividade bactericida sobre numerosos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, especialmente bactérias anaeróbias Bacteroides. Sua ação antibacteriana é devida à inibição da síntese da parede celular, é resistente a uma grande variedade de beta-lactamases e cefalosporinas

EFEITOS COLATERAIS

1. CEFACLOR: Distúrbios gastrintestinais, náuseas, vômitos e diarréia. Reações dermatológicas por hipersensibilidade. Infecções oportunistas por microrganismos não suscetíveis (cândida, pseudomonas).

2. CEFUROXIMA: Reações por hipersensibilidade, inclusive exantema cutâneo, urticária, prurido, febre, doença do soro e anafilaxia. Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica tóxica (necrose exantemática). Diarréias, náuseas e vômitos. Colite pseudomembranosa, cefaléia, eosinofilia, incremento transitório dos níveis das enzimas hepáticas ALT (SGPT), AST (SGOT) e LDH. Raramente foi informada icterícia. Prova de Coombs positiva. Em algumas ocasiões, observa-se tromboflebite após a injeção intravenosa de cefuroxima sódica.

3. CEFPROZIL: Em alguns pacientes podem surgir, ocasionalmente, distúrbios gastrintestinais (náuseas, diarréia) e exantema cutâneo. Em menos de 2% dos pacientes foram relatadas alterações reversíveis dos valores de transaminases fosfatase alcalina e tempo de protrombina.

4. CEFOXITINA: Em geral é bem tolerada. Os efeitos adversos mais comuns têm sido reações locais na região da injeção IV ou IM. Foram observados erupção cutânea, prurido, febre e outras reações alérgicas, inclusive anafilaxia, nefrite intersticial e edema angioneurótico. Hipotensão arterial; náuseas e vômitos, eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, anemia (inclusive anemia hemolítica), trombocitopenia e depressão da medula óssea. Em alguns pacientes, em particular nos que têm hiperazoemia, a prova de Coombs direta pode tornar-se positiva durante o tratamento com cefoxitina. Foram observados aumentos passageiros das transaminases glutâmico-oxalacético e pirúvica, da desidrogenase láctica e da fosfatase alcalina no soro; icterícia, como também aumentos da creatinina sérica e do nitrogênio uréico sangüíneo.

CEFALOSPORINAS DE 3a GERAÇÃO

NOMES FARMACOLÓGICOS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

1. Ceftriaxona: IM/ EV

2. Cefotaxima: EV

3. Cefodizima: IM/ EV

4. Cefetamet: VO

5. Cefixima: VO

6. Cefpodoxima: VO

7. Cefoperazona: EV

8. Ceftazidima: EV

NOMES COMERCIAIS

1. Ceftriaxona: Rocefin

2. Cefotaxima: Claforan

3. Cefodizima: Timecef

4. Cefetamet: Globocef

5. Cefixima: Plenax

6. Cefpodoxima: Orelox

7. Cefoperazona: Cefobid

8. Ceftazidima: Fortaz, Kefadim

MECANISMO DE AÇÃO

Sua ação bactericida depende de sua capacidade em alcançar e unir-se às proteínas que ligam penicilina, localizadas nas membranas citoplasmáticas bacterianas. As cefalosporinas inibem a síntese da parede celular e do septo bacteriano, por acilação das transpeptidases unidas à membrana. Inibem também a divisão e o crescimento celular; com freqüência ocorre a lise e a elongação das bactérias sensíveis. As bactérias que se dividem de forma rápida são as mais sensíveis à ação das cefalosporinas.

INDICAÇÃO DE DOENÇAS

1. Ceftriaxona: Infecções do trato biliar, infecções ósseas, infecções do SNC, infecções do trato geniturinário, gonorréia, pneumonia, septicemia bacteriana, infecções de pele e tecidos moles.

2. Cefotaxima: Infecções graves produzidas por germes patogênicos sensíveis à cefotaxima. Infecções das vias respiratórias incluindo garganta e nariz; dos rins e vias urinárias; da pele e tecidos de partes moles, ossos e articulações; de órgãos genitais, incluindo a gonorréia; sepse, endocardite, meningite.

3. Cefodizima: Infecções urinárias altas e baixas. Gonococia. Infecções respiratórias baixas. Infecções sistêmicas em pacientes imunocomprometidos. Infecções hospitalares, pneumonias hospitalares, bacteremias.

4. Cefetamet: Infecções produzidas por estreptococos beta-hemolíticos e as infecções complicadas do trato urinário ou infecções mais severas, na uretite gonocóccica no homem e na cistite não complicada da mulher.

5. Cefixima: Processos infecciosos por germes sensíveis às cefalosporinas. Infecções do trato urinário não complicadas causadas por Escherichia coli e Proteus mirabilis. Otite média causada por Haemophilus influenzae (cadeias betalactamase positivas e negativas), Moraxella (Branhamella) catarrhalis e Streptococcus pyogenes. Faringite e tonsilite causadas por Streptococcus pyogenes. Bronquite aguda e exacerbações agudas das bronquites crônicas causadas por Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae (cadeias betalactamase positivas e negativas).

6. Cefpodoxima: Infecções bacterianas sistêmicas provocadas por germes sensíveis. Infecções respiratórias altas (amigdalite, sinusite) e baixas (bronquite, pneumopatias, broncopneumopatias).

7. Cefoperazona: Infecções dos tratos respiratório e geniturinário; otorrinolaringológicas; de pele e tecidos moles, osteoarticulares, peritonite e outras infecções intra-abdominais; septicemias, infecções bacterianas, doenças inflamatórias pélvica, endometrite e outras infecções do aparelho genital feminino e infecções enterocócicas.

8. Ceftazidima: Infecções dos tratos respiratório e geniturinário. Infecções otorrinolaringológicas, de pele e de tecidos moles. Infecções osteoarticulares. Peritonite e outras infecções intra-abdominais. Septicemias bacterianas. Doença inflamatória pélvica, endometrite e outras infecções do aparelho genital feminino. Infecções enterocócicas. Infecções do sistema nervoso central.

ESPECTRO DE AÇÃO

1. Ceftriaxona: Infecções do trato biliar produzidas por Escherichia coli, espécies de Klebsiella, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus. Infecções ósseas produzidas por espécies de Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus ou Staphylococcus. Infecções do SNC por Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis. Infecções do trato geniturinário produzidas por espécies de Clostridium, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Proteus mirabilis, gonorréia, pneumonia, septicemia bacteriana, infecções de pele e tecidos moles.

2. Cefotaxima: Em geral, é eficaz contra Staphylococcus, Streptococcus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, E. coli, Salmonellas, Clostridium. Atualmente é variável a sensibilidade para os seguintes agentes patogênicos: Streptococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa e Bacteroides fragilis.

3. Cefodizima: Entre o grupo sensível figuram estafilococos, pneumococos, gonococos, meningococos, Moraxella, E. coli, Shigella, Klebsiella, Proteus, Haemophilus, Corynebacterium

4. Cefetamet: Possui um amplo espectro bacteriano sobre a biota aeróbia Gram-positiva e Gram-negativa,e pelas suas concentrações séricas e tissulares atinge níveis superiores à CIM 90 (