Fármacos Agonistas e Antagonistas Colinérgicos
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FÁRMACOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS


Introdução

Os receptores colinérgicos são classificados em muscarínicos (músculo cardíaco; musculatura lisa: trato Gi, bexiga, vagina, útero e glândulas secretoras) e nicotínicos (gânglios autônomos, células cromafins da medula adrenal e junção neuromuscular).

As drogas que produzem respostas semelhantes àquelas obtidas após estimulação do SNA parassimpático são denominadas colinomiméticas ou parassimpatomiméticas. Por outro lado, há também drogas antagonistas ou bloqueadoras de receptores colinérgicos denominadas de anticolinérgicas ou parassimpatolíticas.


Agentes Parassimpatomiméticas (Agonistas Colinérgicos)

Drogas Colinérgicas de Ação Direta

Ésteres da Colina

A Ach não é utilizada terapeuticamente por dois motivos importantes: 1age simultaneamente em vários locais teciduais, com isso não se pode conseguir resposta terapêutica seletiva; a duração da ação é muito fugaz devido a sua rápida inativação pela colinesterase. Portanto foram desenvolvidas diversos derivados da Ach mais resistentes as hidrólises pela colinesterase e com maior seletividade em sua biofase, dentre estes se destacam o carbacol, betanecol e metacolina.

Farmacocinética

Devido eles serem todos de baixa lipossolubilidade apresentam absorção e distribuição característicos. São poucos absorvidos e distribuídos no SNC. Alguns são hidrolisados no trato Gi, mas diferem marcadamente na sua susceptibilidade a colinesterase.

  Ésteres da Colina

Susceptibilidade a Colinesterase

Ação Muscarínica

Ação Nicotínica

Acetilcolina

++++

+++

+++

Metacolina

+

++++

+/-

Carbacol

Nada

++

+++

Betanecol

Nada

+++

Nada


A administração pode ser por via parenteral, tópica e oral, distribui-se pelo SNAp e fibras pré-gangliobares do SNAs e são biotransformadas pela colinesterase, as que são susceptíveis.

A metacolina é pelo menos três vezes mais resistente a hidrólise e produz efeito sistêmico mesmo quando administrado via SC. Os ésteres carbacol e betanecol são totalmente resistentes a hidrólise da colinesterase e tem conseqüentemente ação mais prolongada. A eliminação destas aminas pode ser acelerada pela acidificação da urina haja visto que a excreção é urinária.

Mecanismo de Ação

Os efeitos farmacológicos da Ach e dos ésteres da colina são mediados pela ativação de locais específicos responsivos a Ach, ou seja, receptores colinérgicos.

Efeitos Farmacológicos dos Ésteres

Efeitos Cardiovasculares: a metacolina é mais ativa no sistema cardíaco, determinando bradicardia e hipotensão. O carbacol evoca modificações da pressão sanguínea similares àquelas verificadas com a metacolina, sendo relativamente menos pronunciadas, ao passo que o betanecol é consideravelmente menos ativo na função cardiovascular.

  • Trato Gi: o carbacol e o betanecol são relativamente mais ativos nas vias Gi e urinárias do que no sistema cardíaco. O carbacol provoca sialorréia, hiperperistaltismo intestinal com aumento da defecação e fluidez das fezes.
  • Outros Músculos Lisos: o carbacol contrai a musculatura uterina . O carbacol provoca contração dos músculos lisos bronquiolares (diminuição da respiração). O betanecol e o carbacol contraem a bexiga (micção freqüente).
  • Músculo Esquelético: o carbacol em doses elevadas pode determinar fasciculação e paralisias.
  • Sudorese 

Alcalóides (Naturais e Sintéticos)

A pilocarpina, a muscarina e a arecolina são alcalóides vegetais que exercem efeitos parassimpatomiméticos com mínima atividade nos locais nicotínicos. O nitrato de pilocarpina (amina terciária) é o sal hidrossolúvel do alcalóide pilocarpina, obtido das folhas dos arbustos brasileiros Pilocarpus jaborandi e pilocarpus microphyllus. A arecolina (amina terciária) é um alcalóide encontrado na noz de areca, a semente da palmeira areca (Areca catechu). A muscarina é encontrada nos cogumelos venenosos Amanita muscarina (amina quaternária).

Drogas sintéticas: oxitremorina e McN-A-343.

Mecanismos de Ação

Idem ao dos ésteres da colina (­ receptores muscarínicos/ ¯ receptores nicotínicos).

Efeitos Farmacológicos

Pilocarpina: estimula o fluxo de secreções das glândulas exócrinas, incluindo as secreções salivar, gástrica e pancreática; causa contração da musculatura Gi; principal ação: constrição pupilar.

Arecolina: ativa os receptores muscarínicos das glândulas, músculos lisos e miocárdio, também contrai a bexiga.

Muscarina: empregada experimentalmente produzindo ação excitatória seletiva (nas células de tecidos inervados por colinérgicos pré-ganglionares).

Usos Clínicos

  • Pilocarpina: aplicado topicamente para o tratamento do glaucoma por contrair a pupila (miose) e aumentar a drenagem de humor aquoso.
  • Arecolina: anti-helmíntico (tenicida) em cães e gatos, porém hoje já substituída por agentes mais eficazes..
  • Muscarina: poucas indicações clínicas, pois atravessa a barreira hematocefálica e provoca excitações cortico-cerebrais.

Efeitos Colaterais e Contra-Indicações

  • Efeitos Colaterais: São observadas mais freqüentemente sudoreses, cólicas abdominais, eructações, aumento da secreção salivar e lacrimal, dificuldade da acomodação visual.
  • Doses Tóxicas: cólicas, diarréia, secreções, miose, dispnéia, hipotensão, bradicardia, etc.
  • Contra-Indicação: obstrução intestinal ou urinária; asma brônquica; insuficiência coronariana; durante a gravidez
  • Em casos de efeitos colaterais graves, deve-se administrar sulfato de atropina (0,5 a 1,0 mg/kg –SC ou EV).


Drogas Colinérgicas de Ação Indireta

Os agonista de ação indireta apresentam seus efeitos primários sobre o sítio ativo da enzima acetilcolinesterase (presente no SNC, fibras pré-ganglionares do SNA simpático e parassimpático, fibras das glândulas sudoríparas e membrana do eritrócitos, sendo sintetizada nos corpos celulares dos neurônios) e pseudocolinesterase (encontrada no plasma, apresenta maior afinidade pelos análogos da colina, e é sintetizada principalmente no fígado) intensificando desta forma a ação da Ach endógena.

Divisão: reversíveis (carbonatos de curta duração: fisostigmina, neostigmina e edrofônio) e irreversíveis (organofosforados de longa duração).

Inibidores Reversíveis das Colinesterases

A fisostigmina é um alcalóide extraído da semente madura seca de uma vinha – Physostigmina venenosum. O brometo de neostigmina é o sal de uma substância produzida estruturalmente relacionados a fisostigmina. O edrofônio é mais usado na medicina humana.

Mecanismo de Ação

Combinação com a colinesterase, impedindo que a enzima hidrólise a Ach. Essa interação com a colinesterase é reversível, de forma que os complexos da enzima com o inibidor se degradam, a enzima é reativada e acarreta hidrólise de Ach, terminando sua atividade.

Farmacocinética

Administração tópica, VO, parenteral; Biotransformação hepática; Excreção urinária.

Efeitos Farmacológicos

  • Trato Gi: contração da musculatura lisa Gi; Fisostigmina administrada via IM ou SC, o uso VO a resposta é imprevisível; Neostigmina não é absorvida efetivamente aos a administração oral.
  • Efeitos Oculares: contração pupilar (miose).
  • Músculo Esquelético: aumento da contração da musculatura esquelética.
  • Coração: variados devido aos mecanismos compensatórios.
  • Bexiga: contração.
  • Pulmão: broncoconstrição.

Toxicologia

Doses tóxicas provocam pronunciada fraqueza muscular esquelética, náuseas, vômitos, cólicas e diarréias. A pupila é acentuadamente contraída e se torna fixa. Há dispnéia por broncoconstrição, bradicardia e hipotensão.

Inibidores Irreversíveis das Colinesterases

Os organofosforados foram originalmente introduzidos como pesticidas pelos cientistas alemães antes e durante a II guerra mundial.

Alguns dos mais importantes membros desse grupo são: paration, malation, ronel e coral.

Mecanismo de Ação

Estes agentes fosforilam irreversivelmente o local esteárico tanto da AchE como da pseudocolinesterase em todo o corpo. A Ach endógena não é inativada, consequentemente há preservação e acúmulo excessivo da Ach.

Farmacocinética

Administração VO; Biotransformação hepática; Excreção urinária.

Efeitos Tóxicos

Salivação profusa (sialorréia), vômito (êmese), defecação, hipermotilidade Gi, micção, bradicardia, hipotensão, broncoconstrição grave e secreções brônquicas excessivas; Morte por insuficiência respiratória.

Usos Clínicos

Os compostos organofosforados atingiram uso disseminado como anti-helmínticos e pesticidas, uma vez que são altamente tóxicos para diversos endo e ectoparasitas..


Drogas Antagonistas Colinérgicas

Os principais compostos que pertencem a esta classificação são atropina e a escopolamina.

Atropina: é um alcalóide extraído de solanáceas, como Atropa belladona, também conhecido como hiosciamina.

Escopolamina: também extraído das mesma plantas que a atropina, conhecida também como hioscina, diferindo da atropina por apresentar um átomo de oxigênio a mais em sua molécula.

Análogos Sintéticos: homatropina, metantelina, propantelina, glicopirrolato, etc.

Mecanismo de Ação

Atuam competitivamente, ocupando os receptores muscarínicos, bloqueando as ações da Ach tanto em receptores muscarínicos centrais, como em receptores muscarínicos periféricos.

Farmacocinética

Administrado VO, tópico, parenteral; Distribuição SNAp, SNC; Biotransformação hepática; Excreção fezes e urina.

Efeitos Farmacológicos

  • Cardiovascular: ­ freqüência do pulso; ­ freqüência cardíaca;
  • Trato Gi: ¯ das contrações do músculo liso intestinal; ¯ tônus; ¯ salivação; inibição da secreção gástrica;
  • Bronquíolos: ¯ secreções; ­ diâmetro dos brônquios (broncodilatação);
  • Efeitos Oculares: midríase (dilatação pupilar), cicloplegia (paralisia da acomodação visual); Contra-indicada no glaucoma.
  • Trato Urinário: relaxamento do músculo liso;
  • SNC: pequenas doses podem ser depressoras em cães e gatos, grandes doses provocam delírio e excitação nessas espécies e também em eqüinos.

Toxicologia

Os herbívoros são em geral mais resistentes que os carnívoros, os sinais de envenenamento são similares nos mamíferos: boca seca, sede , disfagia, constipação, midríase, taquicardia, hiperpnéia, inquietação, delírio e tremores musculares; convulsões; depressão respiratória e insuficiência respiratória levam a morte.

Usos Clínicos

  • Antiespasmódicos (¯ ou abolir a hipermotilidade Gi e deprimir a hipermotilidade do útero, da bexiga, dos ureteres, ducto biliar e bronquíolos);
  • Medicação Pré-anestésica (¯ as secreções salivares e das vias respiratórias);
  • Exame Oftálmico (midríase);
  • Antídoto nas intoxicações por parassimpatomiméticos;


RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE

Os colinomiméticos são estruturalmente relacionados com a cetilcolina. Eles resultaram da substituição isostérica sistemática de certos átomos ou porções da molécula deste transmissor químicos. São todos simples sais de ônio de f´romula geral RN (CH3)3

Os estudos permitem as seguintes conclusões:

  • A atividade aumenta de forma regular com o aumento do número de átomos ligados á cabeça catiônica até que R se iguale a 5; então começa a descrescer, também, de forma regular;
  • A cabeça catiônica é essencial para atividade colinérgica, que decresce ;
  • O aumento do tamnaho do grupo acila resulta em aumento na ativadade muscarínica e queda na atividade nicotínica.
  • A introdução de um grupo metila na ponte de etileno na posição alfa leva a um produto de forte atividade nicotínica e fraca ação muscarínica; o isômero L é 300 vezes mais ativo do que o D.
  • O grupo éster não é essencial para a atividade colinérgica. Pode ser substituído por grupo cetônico, éter, hidroxila ou outro, sem perda da atividade.


PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE FARMACOLÓGICA

A idéia de que a estrutura química dos fármacos pode ser correlacionada matematicamente com a resposta biológica que produzem é bastante antiga. Até 1960, não se havia feito nenhuma tentativa de estabelecer quantitativamente as relações entre estrutura e atividade, por considerar-se complexa esta área de conhecimento. Ultimamente vários autores vêm tentando expressar as relações entre estrutura química e atividade farmacológica por meio de equações matemáticas, com o objetivo de planejar fármacos biologicamente mais específicos e mais potentes. Os parâmetros são agrupados em quatro famílias: da solubilidade, eletrônicos empíricos, eletrônicos semi-empíricos e estéricos.

Parâmetro de solubilidade.

Também chamados parâmetros hidrofóbicos ou lipofólicos, medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídios e pelas regiões hidrofóbicas das macromoléculas.

Coeficientes de partição

A atividade biológica de vários grupos de compostos pode ser correlacionada com os seus coeficientes de partição em solventes polares e apolares.

Tesoatividade.

Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade conferir hidrosssolubilidade ás moléculas de que fazem parte (hidrofílicos, lipofóbicos ou polares). Os grupos ditos lipofílicos, hidrofóbicos ou apolares, tornam lipossolúveis os compostos de que são constituintes.

Os compostos tensoativos, são utilizados principalmente como detergentes, umectantes, dispersantes, espumantes e emulsificantes.

Os tensoativos apresentam suas regiões distintas: uma, de caráter lipofílico, e outra de caráter hidrofílico, por esta razão recebem o nome de anfifílicos ou anfífilos.. Os grupos lipofílicos consistem de um dos seguintes: cadeia parafanica, benzeno contendo substituintes alquílicos, naftaleno.. A maior ou menor hidrofilicidade e lipofilicidade dos tensoativos depende dos grupos presentes. Levando este fator em consideração podem ser classificados em 4 categorias:

Não- iônicos:

Não são ionizáveis e contêm grupos fracamente hidrofílicos e lipofílicos, o que os torna hidrossolúveis ou dispersáveis em água. È constituído via de regra, por éter polioxietilênico ou poliol.

Catiônicos

O grupo hidrofílico tem carga positiva, podendo ser amônio quaternário, sulfônio, fosfônio, iodônio.

Aniônicos

O grupo hidrofílico apresenta carga negativa e pode ser carboxila, sulfato, sulfonato, fosfato.

Anfóteros.

Contém dois grupos hidrofílicos: um catiônico, e outro aniônico.

POR DESORGANIZAREM AS MEMBRANS CELULARES E PRODUZIREM HEMÓLISE, ALÉM DE SEREM FACILMENTE ADSORVIDOS PELAS PROTEÍNAS, OS TENSOATIVOSNÃO SÃO, EM GERAL, APLICADOS INTERNA, MAS APENAS TOPICAMENTE.

Parâmetros eletrônicos empíricos.

São constantes dos grupos substituintes introduzidas pelos químicos e orgânicos. Medem o efeito eletrônico de um substituinte sobre a variação de energia de uma reação química e no caso da química farmacêutica , de uma interação fármaco-receptor.

Devido a natureza parcialmente lipídica das membranas celulares, a passagem dos fármacos através delas é facilitada áqueles que apresentam lipossolubilidade alta. Esta, é influenciada pelo pH do meio e pelo grau de dissociação pka é calculado a partir das equações de Henderson- Hasselbalch. Portanto, o pH desempenha papel importante na atividade biológica: os ácidos são mais ativos em pH mais baixo e as base em pH mais alto.

Ionização:

No caso de a atividade biológica do fármaco der-se a íons, esta aumentará com o aumento do grau de ionização. Se, corre por conta das moléculas não-dissociadas, o aumento no grau de ionização dos compostos ativos acarretará a diminuição de atividade. A ionização influi sobre outras propriedades físico-químicas. O aumento da ionização aumenta a hidrossolubilidade do fármaco e diminui a sua lipossolubilidade e a sua absorção e passagem através das barreiras e membranas lipídicas e sua concentração nos tecidos ricos em lipídios. Em geral os fármacos atravessam as membranas celulares na forma não-dissociadas, como moléculas íntegras, e atuma nas formas dissociadas como íons.

Parâmetros eletrônicos semi-empiricos

Relacionam-se com os elétrons, as energias correspondentes e vários outros índices eletrônicos, visto que os elétrons, por serem delocalizados, condicionam a maioria das propriedades físico-químicas das moléculas.

parâmetros energéticos que representam a capacidade de doar ou de receber elétron: afinidade eletrônica LEMO.

Parâmetros energéticos que representam a reatividade de uma porção especial da molécula: energia de localização eletrófila, energia de localização radicalar..

Parâmetros estruturais: carga eletrônica líquida.

Parâmetros Estéricos.

Representam a forma e o tamanho dos substituinte introduzido na molécula do composto matriz, isto é, medem o efeito estérico intramolecular.