Beta Lactâmicos
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Beta Lactâmicos

Dedicamos este trabalho aos pacientes.

Que o bom uso das informações aqui contidas possa salvar muitas vidas.

Agradecimentos

Ao Prof. Dr. Alvino J. Guerra, pela habilidade com que orientou nosso trabalho.

Aos Professores de Farmacologia, que nos deram a base necessária para a execução deste trabalho.

A todos aqueles que direta ou indiretamente possibilitaram a realização deste.

"Para conhecer as coisas, é preciso conhecer-lhes as minúcias, e como estas são infinitas, nossos conhecimentos são sempre superficiais."

La Rochefoucauld


Introdução:

Os antibióticos B-Lactâmicos são antibióticos úteis e prescritos com freqüência que compartilham uma estrutura e um mecanismo de ação comuns – a inibição da síntese da parede celular bacteriana formada por peptidioglicanos. As classes importantes de penicilinas incluem as penicilinas G e V, altamente ativas contra cocos Gram-positivos sensíveis; as penicilinas resistentes à penicilinase, como a nafcilina, que são ativas contra o Staphylococcus aureus, produtor de penicilinase; a ampicilina e outros agentes com um espectro ampliado para Gram-negativos; e as penicilinas de espectro expandido, com atividade contra a Pseudomonas aeruginosa, como a ticarcilina e a piperacilina.

Os antibióticos do grupo das cefalosporinas são classificados por geração e os agentes de primeira geração têm atividade contra Gram-positivos e uma atividade modesta contra Gram-negativos; os agentes de Segunda geração têm uma atividade um pouco melhor contra Gram-negativos e incluem alguns agentes com atividade antianaeróbia; a terceira geração tem menos atividades contra organismos Gram-positivos, porém muito mais atividade contra as Enterobacteriaceae, com um subgrupo ativo contra Pseudomonas aeruginosa; e a Quarta geração tem um espectro semelhante ao da terceira, porém maior estabilidade à hidrólise por B-lactamases.

Os inibidores de B-lactamase, como o clavulanato, são usados para ampliar o espectro das penicilinas contra organismos produtores de B-lactamases. Os antibióticos carbapenêmicos são os que têm o espectro antimicrobiano mais amplo entre todos os antibióticos, enquanto os monobactâmicos têm um espectro para Gram-negativos que se assemelha ao dos aminoglicosídeos.

A resistência bacteriana aos agentes B-Lactâmicos continua a aumentar a uma velocidade surpreendente. Os mecanismos de resistência incluem não só a produção de B-lactamases, como também alterações nas proteínas de ligação à penicilina e redução do ingresso e da saída ativa do antibiótico nas bactérias.


Penicilinas:

As penicilinas constituem um dos grupos mais importantes de antibióticos. Apesar de terem sido produzidos numerosos outros agentes antimicrobianos desde que passamos a dispor da primeira penicilina, as penicilinas continuam a ser antibióticos importantes, e amplamente utilizados, sendo produzidos ainda novos derivados a partir do núcleo básico da penicilina. Muitas delas têm vantagens exclusivas, forma que os membros desse grupo de antibióticos atualmente são as drogas de escolha para um grande número de doenças infecciosas.

Histórico. A história da brilhante pesquisa que conduziu à descoberta e desenvolvimento da penicilina foi registrada pelos principais participantes (Fleming, 1946; Florey, 1946,1949; Abraham,1949; Chain,1954). Em 1928, ao estudar variantes de estafilococos no laboratório d St. Mary’s Hospital em Londres, Alexander Fleming observou que um bolor com que contaminara uma de suas culturas tinha feito com que as bactérias na vizinhança incorressem em lise. O caldo no qual o fungo tinha crescido inibia acentuadamente muitos microrganismos. Como o bolor pertencia ao gênero Peniclium, Fleming denominou a substância antibacteriana Penicilina. O procedimento de fermentação profunda para a biossíntese da penicilina marcou o avanço crucial na produção do antibiótico em larga escala. De uma produção total de algumas centenas de milhões de unidades por mês em seus primórdios, a quantidade manufaturada elevou-se para mais de 200 trilhões de unidades (quase 150 toneladas) já em 1950. A primeira penicilina comercializada custava vários dólares por 100.000 unidades: atualmente, a mesma dose custa apenas alguns centavos.

Química. A estrutura básica das penicilinas consiste de um anel de tiazolidina conectado a um anel B-Lactâmico, que se liga a uma cadeia lateral. O próprio núcleo da penicilina é a principal exigência estrutural para a atividade biológica; a transformação metabólica ou uma alteração química dessa porção da molécula causa a perda de toda a atividade bacteriana significativa. A cadeia lateral determina muitas das características antibacterianas e farmacológicas de um tipo específico de penicilina. É possível produzir diversas penicilinas naturais, dependendo da composição química do meio de fermentação utilizado para cultivar o Penicilium. A penicilina G (benzilpenicilina) é a que tem maior atividade antimicrobiana entre essas e é a única penicilina natural utilizada na clínica.

Penicilinas semi-sintéticas. A descoberta de que o ácido 6-aminopenicilânico podia ser obtido de culturas de P. chrysogenum depletados de precursores de cadeias laterais conduziu ao desenvolvimento das penicilinas semi-sintéticas. É possível acrescentar cadeias laterais que alteram a sensibilidade dos compostos resultantes às enzimas de inativação (B-Lactamases) e que modificam a atividade antibacteriana e as propriedades farmacológicas do fármaco. O ácido 6- aminopenicilânico atualmente é produzido em grandes quantidades com o auxílio de uma amidase do P. chrysogenum. Esta enzima rompe a ligação peptídica através da qual a cadeia lateral da penicilina se une ao ácido 6- aminopenicilânico.

Sistema de unidades de penicilina. A unidade internacional de penicilina é a atividade específica da penicilina contida em 0,6 ug/ml de sal sódico cristalino de penicilina G. Um miligrama de penicilina G sódica pura, portanto, eqüivale a 1.667 unidades; 1,0 mg de penicilina G potássica pura representa 1.595 unidades. A dosagem e a potência antibacteriana das penicilinas semi-sintéticas são expressas em termos de peso.

Mecanismos de ação das penicilinas e das cefalosporinas. As paredes celulares das bactérias são essenciais para seu crescimento e desenvolvimento normais. O peptidioglicano é um componente heteropolimérico da parede celular que fornece uma rígida estabilidade mecânica por meio de uma estrutura em treliça com um alto índice de ligações cruzadas. Nos microorganismos Gram-positivos a parede celular tem uma espessura de 50 a 100 moléculas, mas nas bactérias Gram-negativas, essa parede tem uma espessura de apenas 1 ou 2 moléculas. O peptidioglicano é composto de cadeias de glicano, que são filamentos lineares de dois aminoaçúcares alternantes (N-acetilglucosamina e ácido N-acetilmurâmico) pelos quais passam ligações cruzadas de cadeias peptídicas.

A biossíntese do peptidioglicano envolve cerca de 30 enzimas bacterianas, as penicilinas agem, de uma forma geral, inibindo está síntese, através de sua ligação com uma proteína da superfície bacteriana denominada PBP (penicilin binding proteins : proteínas de ligação das penicilinas).

Mecanismos de resistência bacteriana às penicilinas e cefalosporinas. Apesar da maioria das bactérias conter PBPs, os antibióticos B-Lactâmicos são incapazes de exterminar e até mesmo de inibir todas as bactérias, existem diversos mecanismos de resistência bacteriana: Os microrganismos podem ser intrinsecamente resistentes em virtude de diferenças estruturais nas PBPs que são alvos destes fármacos. Além disso, é possível que uma cepa sensível adquira resistência desse tipo pelo desenvolvimento de PBPs de alto peso molecular com uma menor afinidade pelo antibiótico. Como os antibióticos B-Lactâmicos inibem muitas PBPs diferentes em uma única bactéria, é necessário que a afinidade pelos antibióticos B-Lactâmicos de várias PBPs diminua para que o organismo se torne resistente. PBPs alteradas, com uma menor afinidade pelos B-Lactâmicos, são obtidas por uma recombinação homóloga entre os genes de PBP de diferentes espécies bacterianas. Outros casos de resistência são causados pela incapacidade do agente para penetrar no local de ação. Nas bactérias Gram-positivas, o polímero do peptidioglicano fica muito próximo à superfície celular, facilitando a penetração e a ação dos B-Lactâmicos; o mesmo não ocorre com as Gram-negativas, cuja superfície celular é mais complexa e a membrana interna é recoberta por uma membrana mais externa, lipopolissacarídica e por uma cápsula. A membrana externa funciona, para alguns antibióticos, como uma barreira impenetrável. Entretanto, alguns antibióticos hidrofílicos pequenos (como algumas penicilinas de maior espectro como a ampicilna e amoxacilina, e a maioria das cefalosporinas) difundem-se através de canais aquosos na membrana externa formados por proteínas chamadas porinas, que variam segundo sua permeabilidade de bactéria para bactéria.

As bactérias são capazes de destruir os antibióticos B-Lactâmicos por meio de enzimas denominadas B-Lactamases. Essas enzimas diferem nas diferentes bactérias, mas são específicas para o mesmo substrato e conservam mecanismo de ação semelhante. Essas enzimas são codificadas nos cromossomos bacterianos podendo ser transferidos através de plasmídios durante a conjugação.

Outros fatores que influenciam a atividade B-Lactâmica. A densidade da população bacteriana e a idade em que ocorre uma infecção influenciam a atividade destes antibióticos; bem como a velocidade de multiplicação das bactérias, a presença de proteínas ou de outros componentes do pus, tensão de oxigênio reduzida, apresentação bacteriana dentro de células viáveis do hospedeiro, etc.

Classificação das penicilinas. As penicilinas podem ser melhor classificadas e estudadas quando se leva em conta o seu espectro de atividade antimicrobiana. Desta forma temos:

1. Penicilina G e Penicilina V. A penicilina G (benzilpenicilina) e seu congênere próximo, a penicilina V (o derivado fenoximetílico) são muito ativas contra cepas sensíveis de cocos Gram-positivos, mas são facilmente hidrolisadas pela penicilinase (B-Lactamase). Assim, são ineficazes contra a maioria das cepas de Staphylococcus aureus. Entretanto, a penicilina G é 5 a 10 vezes mais ativa contra espécies de Neisseria sensíveis à penicilina e a determinados anaeróbios (como o clostridium), além da maioria dos estreptococos, das corynebacterium, o Treponema palidum, a Borrelia burgdorferi, a Listeria monocytogenes e algumas espécies de Leptospira. Porém, não é eficaz contra amebas, plasmóides, riquétsias, fungos ou vírus.

Absorção. Depende da via de administração e do tipo de penicilina utilizado.

Cerca de um terço da dose de penicilina G administrada por via oral é absorvida na via intestinal em condições favoráveis, isto é influenciado pelo pH do suco gástrico, que quando abaixo de 2, destrói rapidamente o antibiótico; isso não ocorre, por exemplo, na velhice ou nas neoplasias, pois estas elevam o pH gástrico. Nestas situações, a absorção é rápida e as concentrações sangüíneas máximas são atingidas em 30 ou 60 minutos. Devemos porém, ficar atentos à ingestão de alimentos, pois estes interferem com a absorção entérica de todas as penicilinas, devendo ser administrada a penicilina G 30 minutos antes ou 2 horas após qualquer refeição.

A única virtude da penicilina V em relação à G é o fato dela ser melhor absorvida pelo trato gastrointestinal devido à sua maior estabilidade em meios ácidos. Portanto, em doses orais equivalentes, a penicilina V gera concentrações plasmáticas 2 a 5 vezes maiores do que as fornecidas pela penicilina G. No entanto, sua distribuição pelo corpo e excreção pelos rins é feita de forma idêntica à da penicilina G.

Após uma injeção intramuscular de penicilina G, são atingidos níveis máximos de concentração sangüínea em 15 a 30 minutos; todavia, este valor cai rapidamente devido à meia-vida curta do medicamento, que é de 30 minutos. Por isso, foram exploradas formas de prolongamento da permanência deste antibiótico no corpo, e consequentemente, da redução do número de injeções. Isto foi conseguido pela apresentação na forma de dois compostos: a penicilina G procaína e a penicilina G benzatina, que liberam lentamente a penicilina G da área na qual foram injetados, e promovem concentrações relativamente baixas, porém persistentes deste antibiótico no sangue.

Distribuição. A penicilina G distribui-se amplamente por todo o corpo, mas as concentrações nos diversos líquidos e tecidos são diferentes. Cerca de 60% da penicilina G no plasma se liga reversivelmente à albumina; quantidades significativas aparecem no fígado, na bile, nos rins, no sêmen, no líquido articular, na linfa e no intestino. Cabe aqui lembrar que a penicilina G não penetra no líquor com facilidade quando as meninges estão normais. Entretanto, quando as meninges estão inflamadas, a penicilina penetra com mais facilidade. Apesar de as concentrações atingidas variarem e serem imprevisíveis, elas costumam situar-se na faixa de 5% do valor plasmático e têm eficácia terapêutica contra microrganismos sensíveis.

Excreção. A penicilina G e os outros ácidos orgânicos são rapidamente secretados do líquor para a corrente sangüínea por um processo de transporte ativo, que pode estar prejudicado em pacientes com uremia.

Sob condições normais, a penicilina G é, também, rapidamente eliminada do corpo, principalmente pelos rins e, parcialmente, pela bile e outras vias.

Cerca de 60 a 90% de uma dose intramuscular de penicilina G em solução aquosa são eliminados na urina, principalmente na primeira hora após a injeção. Sendo que aproximadamente 10% do fármaco são eliminados por filtração glomerular e 90% por secreção tubular. A depuração renal aproxima-se do fluxo plasmático renal total; e a capacidade máxima de secreção tubular para a penicilina no adulto normal do sexo masculino é de cerca de 3 milhões de unidades (1,8g) por hora. Devemos lembrar que estes valores de depuração são consideravelmente menores em recém-nascidos e lactentes, em virtude do desenvolvimento incompleto da função renal.

Ainda cabe a nós ressaltar que a anúria aumenta a meia-vida da penicilina G de um valor normal de 0,5 hora para cerca de 10 horas. Quando a função renal está prejudicada, 7 a 10% do antibiótico são inativados por hora pelo fígado; devendo dar merecida atenção aos pacientes que apresentam insuficiência renal e hepática simultaneamente.

Usos terapêuticos. As penicilinas G ou V são usadas em casos de: pneumonia pneumocócica, meningite pneumocócica, infecções estreptocócicas como faringite e escarlatina, pneumonia, artrite, meningite e endocardite estreptocócicas, bem como infecções causadas por outras espécies de estreptococos sensíveis à penicilina, infecções por anaeróbios, infecções estafilocócicas, infecções meningocócicas, infecções gonocócicas, sífilis, actinomicose, difteria, antraz, infecções por clostrídio, infecções por fusoespiroquetas, febre da mordida de rato, infecções por listéria, doença de Lyme, erisipelóide, etc.

Usos profiláticos. As penicilinas G e V são usadas na profilaxia das seguintes doenças: infecções estreptocócicas, recidivas de febre reumática, gonorréia, sífilis, procedimentos cirúrgicos em pacientes com cardiopatia valvular.


2.
Penicilinas resistentes às penicilinases (meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina). Estas penicilinas têm uma atividade antimicrobiana menos potente contra microrganismos sensíveis à penicilina G, mas são eficazes contra o Staphylococcus aureus produtor de penicilinases. Seu uso apropriado deve ficar restrito ao tratamento de infecções em que exista suspeita ou certeza de uma causa estafilocócica por organismos que elaboram a enzima – a ampla maioria das cepas dessa bactéria encontradas em hospitais e na comunidade geral. Apesar da crescente incidência de isolados dos chamados microrganismos resistentes a essas penicilinas (em especial à meticilina); lembrando que alguns destes microrganismos chegam a ser, também, resistentes à cefalosporinas, aminoglicosídeos, tetraciclinas, eritromicina e clindamicina; nestes casos, a droga de escolha é a vancomicina ou a rifampicina.

Essas penicilinas, em especial as isoxazolil penicilinas (oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina), são penicilinas semi-sintéticas congêneres farmacologicamente semelhantes, e que podem ser analisadas em conjunto.

Todas elas são relativamente estáveis em meios ácidos e adequadamente absorvidas após administração oral. Todas são muito resistentes à clivagem pela penicilinase. Porém, estas drogas não substituem a penicilina G no tratamento de doenças sensíveis à esta. Além disto, tendo em vista a variabilidade em sua absorção intestinal, a administração oral não substitui a via parenteral para o tratamento de infecções estafilocócicas graves.

Propriedades farmacológicas. As isoxazolil penicilinas são potentes inibidores do crescimento da maioria dos estafilococos produtores de penicilinase, porém não exibem ação contra bactérias Gram-negativas. A dicloxacilina é a mais ativa. Esses agentes são rápida e incompletamente (30 a 80%) absorvidos do trato gastrointestinal, sendo que sua absorção é mais eficiente quando ingeridos de estômago vazio. Como a absorção é incompleta, são alcançadas concentrações plasmáticas maiores após a injeção intramuscular. Todos esses congêneres ligam-se em alto grau à albumina plasmática (90 a 95%) e nenhum deles é removido da circulação em um grau significativo pela hemodiálise.

As isoxazolil penicilinas são rapidamente excretadas pelos rins. Normalmente, cerca da metade de qualquer um destes fármacos é excretado na urina nas primeiras 6 horas após uma dose oral convencional. Existe ainda uma eliminação hepática significativa desses agentes na bile. As meias-vidas de todos eles se situam entre 30 e 60 minutos; e seus intervalos entre as doses não sofrem alteração em pacientes com insuficiência renal.

Nafcilina. Cabe aqui relatar que a nafcilina é discretamente mais ativa do que a oxacilina contra Staphylococcus aureus resistentes à penicilina G, não sendo, porém, tão potente quanto esta última.

A nafcilina é inativada em um grau variável no meio ácido dos conteúdos gástricos. Sua absorção após administração oral é irregular, independentemente de o fármaco ser ingerido com as refeições ou com o estômago vazio. Consequentemente, embora se disponha de preparações orais, devem ser utilizadas preparações injetáveis. Cerca de 90% da nafcilina liga-se a proteínas plasmáticas. Os máximos de concentração de nafcilina na bile são bem superiores aos encontrados no plasma. As concentrações deste fármaco no líquor parecem constituir uma terapia adequada contra meningite estafilocócica.


3. As aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina e seus congêneres.
Estes fármacos possui uma atividade antimicrobiana ampliada, de modo a incluir microrganismos Gram-negativos como: Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, etc. Infelizmente, esses fármacos são facilmente hidrolisados pelas B-Lactamases de amplo espectro, sendo portanto ineficazes para a maioria das infecções estafilocócicas.

Atividade antimicrobiana. A ampicilina e as aminopenicilinas atuam tanto contra Gram-positivas quanto para Gram-negativas; sendo, porém, menos ativas contra Gram-positivos que a penicilina G; mas demonstrando ótimos resultados contra meningocócos, Listeria monocytogenes, Haemophilus influenzae e Streptococcus viridans. As cepas resistentes à penicilina são, em geral, consideradas resistentes contra ampicilina/amoxicilina. Cabe ainda ressaltar que a administração simultânea de um inibidor de B-Lactamase, como o clavulanato ou o sulbactam, expande acentuadamente o espectro de atividade dessas drogas.

Ampicilina. Fármaco protótipo do grupo. É estável em meios ácidos e é bem absorvida após administração oral, desde que não acompanhada da ingesta de alimentos. As disfunções renais graves prolongam acentuadamente a permanência da ampicilina no plasma. A diálise peritoneal é ineficaz para remoção do fármaco do sangue, mas a hemodiálise remove cerca de 40% das reservas corporais em cerca de 7 horas. A ampicilina aparece na bile, sofre circulação entero-hepática e é excretada em quantidades apreciáveis nas fezes.

Amoxicilina. O fármaco é estável em ácido e foi projetado para uso oral. É absorvido mais rápido e completamente do trato gastrintestinal do que a ampicilina, sendo esta a principal diferença entre as duas. O espectro antimicrobiano e a excreção é semelhante em ambos os fármacos.

Bacampicilina. Esse agente é um éster 1-etóxi-carboniloxietil da ampicilina. É bem absorvido após administração oral e hidrolisado em ampicilina durante a absorção do trato gastrintestinal. As concentrações sangüíneas são cerca de 50% maiores do que aquelas atingidas com a amoxicilina e esse fármaco tem eficácia quando administrado duas vezes ao dia.

Outros congêneres. A pivanpicilina é o éster pivaloiloximetil da ampicilina; também ativo somente após sua conversão em ampicilina. Desta forma existem também a talampicilina, a epicilina e a ciclacilina.

Indicações terapêuticas. As aminopenicilinas e seus congêneres são indicadas em: infecções das vias respiratórias superiores, infecções das via urinárias, meningites, infecções por salmonela, etc.


4. Penicilinas antipseudomonas: as carboxipenicilinas e as ureidopenicilinas.
A atividade antimicrobiana da carbenicilina, do seu éster indanílico (indanil carbenicilina) e da ticarcilina é ampliado de forma a incluir espécies de Pseudomonas, Enterobacter e Proteus.

As carboxipenicilinas, cabenicilina e ticarcilina e seus parentes próximos, são ativos contra alguns isolados de Pseudomonas aeruginosa e determinadas espécies indol positivas de Proteus mirabilis resistentes à ampicilina e a seus congêneres. Todavia, são ineficazes contra a maioria das cepas de Staphylococcus aureus; e o Bacterioides fragilis é sensível apenas a altas doses destes fármacos; sendo a penicilina G efetivamente mais ativa com base no peso.

As ureidopenicilinas, mezlocilina e piperacilina, também são ativas contra P.aeruginosa, além de serem úteis para o tratamento de infecções por Klebsiella.

Tanto as carboxipenicilinas quanto as ureidopenicilinas são sensíveis à destruição por B-Lactamases.

Carbenicilina e indanil carbeniclina. Estes fármacos são derivados do ácido 6-aminopenicilinâmico, sensível à penicilinase; sendo que a carbenicilina foi a primeira penicilina com atividade contra Pseudomonas e Proteus; porém, foi superada pela ticarcilina e pela piperacilina para a maioria dos usos.

A carbenicilina possui inúmeros efeitos adversos, como: insuficiência cardíaca congestiva por hipernatremia e/ou hipopotassemia, agregação anormal das plaquetas levando ao sangramento espontâneo, etc.

A indanil carbenicilina sódica é um éster indanílico estável em meio ácido e adequado para administração oral, sendo rapidamente convertido em carbenicilina por hidrólise após a absorção, apresentando baixa concentração plasmática, porém ótima concentração renal, por ser esta sua via de excreção, tendo, portanto, boa indicação nos casos de infecção renal por microrganismos sensíveis a este fármaco.

Ticarcilina. Penicilina semi-sintética semelhante à carbenicilina, porém duas a quatro vezes mais ativa contra Pseudomonas aeruginosa. Tendo indicação nos casos de infecção grave por este microrganismos por ser menos tóxica devido à uma maior eficácia mesmo em menores concentrações deste fármaco.

Mezlocilina. Ureidopenicilina de escolha no tratamento das infecções causadas por Klebsiella e Enterococcus fecalis. É geralmente utilizada por via endovenosa, sendo excretada em grau significativo na bile.

Piperacilina. Ureidopenicilina semelhante à mezlocilina, porém com maior ação contra Pseudomonas.

Indicações terapêuticas. Bacteremias, pneumonias, infecções pós-queimaduras, infecções de vias urinárias e outras infecções causadas por bactérias Gram-negativas sensíveis à estes antimicrobianos.


Reações indesejáveis às penicilinas:

Reações de hipersensibilidade. São nitidamente os efeitos adversos mais comuns observados com as penicilinas, e é provável que esses agentes correspondam à causa mais comum de alergia a drogas. Não existem evidências convincentes de que qualquer penicilina isolada difira do grupo em seu potencial para causar reações alérgicas verdadeiras.

Em ordem aproximada de freqüência decrescente, as manifestações de penicilinas incluem: erupções maculopapulares, erupções urticariformes, lesões purpúricas, febre, broncoespasmo, vasculite, doença do soro, dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema e anafilaxia. A incidência global dessas reações varia de 0,7 a 10% em diferentes estudos.

As reações de hipersensibilidade podem ocorrer com qualquer apresentação de penicilina; a alergia a uma penicilina expõe o paciente a um risco maior de reação caso uma outra penicilina seja administrada; por outro lado, a ocorrência de um efeito indesejado não necessariamente implica em sua repetição em exposições subseqüentes. As reações podem surgir sem que haja uma exposição conhecida prévia ao fármaco.

A eliminação do antibiótico resulta em uma rápida resolução das manifestações alérgicas, porém, em determinadas condições, estas podem persistir por até uma ou duas semanas através de manifestações brandas pós interrupção da terapia.

O principal alergeno das penicilinas é o peniciloil formado quando o anel B-Lactâmico é aberto.

Controle do paciente potencialmente alérgico à penicilina. A avaliação da história do paciente é a forma mais prática de prevenir reações de hipersensibilidade. Em casos de dúvida, podem ser feitos alguns testes cutâneos com benzilpeniciloil polilisina. Caso o paciente seja alérgico, deve ser escolhido outro fármaco para o tratamento. Nos casos já instalados de anafilaxia, o tratamento pode ser feito com a administração subcutânea de adrenalina.

Contudo, o paciente alérgico no qual não pode ser substituído o uso de penicilinas, recomenda-se a dessensibilização pela administração gradual de doses crescentes de penicilina, mas isso só pode ser realizado em circunstâncias que ofereçam cuidados intensivos.

As manifestações de menor intensidade podem ser tratadas com anti-histamínicos ou adrenocorticosteróides.

Outras reações adversas. As penicilinas têm uma toxicidade direta mínima.

Foram registrados efeitos tóxicos aparentes que incluem: depressão da medula óssea, granulocitopenia, hepatite, disfunção da agregação plaquetária, reações inflamatórias estéreis locais (como flebite ou tromboflebite), letargia, confusão, abalos, mioclonia multifocal, convulsões epileptiformes, hiperpotassemia, tonteira, zumbido, cefaléia, alucinações. A administração intratecal ou intraventricular das penicilinas devem ser evitada por causar aracnoidite ou encefalopatia grave e fatal.

Reações não-relacionadas à hipersensibilidade ou toxicidade. Independente da via de administração (mas de modo mais acentuado na administração oral), ocorre a modificação da composição da microflora pela eliminação dos microrganismos sensíveis, podendo levar, em alguns casos, à uma superinfecção local ou por translocação bacteriana ou de seus produtos (toxinas).


Cefalosporinas:

Histórico. O Cephalosporium acremonium, a primeira fonte das cefalosporinas, foi isolado em 1948 por Brotzu do mar próximo a uma saída de esgoto na costa da Sardenha. Foi constatado que os filtrados não tratados de cultura desse fungo inibiam in vitro o crescimento de Staphylococcus aureus e curavam infecções estafilocócicas e a febre tifóide em seres humanos.

Verificou-se que os líquidos e cultura nos quais os fungos da Sardenha era cultivado continha 3 antibióticos distintos, que foram denominados cefalosporinas P, N e C. Com o isolamento do núcleo ativo da cefalosporina C, o ácido 7-aminocefalosporâmico, e com acréscimo de cadeias laterais, tornou-se possível produzir compostos semi-sintéticos com uma atividade antibacteriana muito maior do que a da substância original.

Química. A cefalosporina C contém uma cadeia lateral derivada do D-a-aminoadípico, que é condensado com um anel diidrotiazínico B-Lactâmico (ácido 7-aminocefalosporâmico). Os compostos que contêm esse ácido são relativamente estáveis em ácido diluído e altamente resistentes à penicilinase, independentemente da natureza de suas cadeias laterais e de sua afinidade pela enzima.

Esses compostos foram subseqüentemente modificados pelo acréscimo de cadeias laterais diferentes. Aparentemente, as modificações na posição 7 do anel B-Lactâmico associam-se com uma alteração na atividade antimicrobiana, e as substituições a posição 3 do anel diidrotiazina associam-se a alterações no metabolismo e nas propriedades farmacocinéticas dos fármacos.

Mecanismo de ação. As cefalosporinas inibem a síntese da parede celular bacteriana de uma maneira semelhante às penicilinas. Esse mecanismo já foi objeto de detalhada discussão anterior.

Mecanismo de resistência bacteriana. A resistência está grandemente associada à: impossibilidade do fármaco para atingir seus locais de ação, alterações das proteínas de ligação (PBPs), ou, ainda, a enzimas bacterianas (B-Lactamases) capazes de hidrolisar o anel B-Lactâmico e inativar as cefalosporinas (que é o mecanismo mais prevalente).

É importante lembrar que nenhuma cefalosporina tem atividade confiável contra os seguintes microrganismos: Streptococcus penumoniae resistente à penicilina; Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis resistente à meticilina, e outros estafilococos coagulase negativos, Enterococcus, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, L. micdadei, Clostridium difficile, Pseudomonas maltophilia, P.putida, Campylobacter jejuni, espécies de Acinetobacter e Candida albicans.

Classificação. A classificação por gerações baseia-se nas características gerais da atividade antimicrobiana.


1. Cefalosporinas de primeira geração.
O protótipo deste grupo é a cefalotina, sendo, portanto, nele incluídas todas as cefalosporinas com espectro de ação semelhante. Dando, no entanto, destaque á cefazolina, que possui uma maior atividade contra bactérias Gram-negativas.

Os componentes deste grupo se caracterizam por sua eficácia tanto contra Gram-positivos (mesmo os produtores de B-Lactamases) quanto contra Gram-negativos (sendo, porém, mas sensíveis às B-Lactamases destes microrganismos).

O espectro de ação desses antibióticos não engloba enterococos e estafilococos resistentes à meticilina, bem como a maioria das espécies de pseudomonas, além de H.influenzae e B.fragilis.

Podemos, ainda, dividir este grupo quanto à via de administração:

Via Parenteral

Via Oral

Cefalotina

Cefalexina

Cefazolina

Cefradina

Cefaloridina

Cefadroxil

Cefapirina

Cefaloglicina

Cefacetrila

Cefatrizina

Cefanona

Cefroxadina

Cefazafeur

 

Ceftezol

 

Cefazedona

 


Cefalotina. É aplicada por via intramuscular (extremamente dolorosa) ou por via endovenosa (mais comum). Possui uma meia-vida curta (30 a 40 minutos) e além de ser excretada, é metabolizada. Um metabólito desacetilado constitui 20 a 30% do fármaco excretado. Não possui boa penetração no líquor, nem no humor aquoso; no entanto, atravessa a barreira placentária (não é tóxica para o feto, podendo ser usada durante a gravidez), atingindo concentrações eficazes no sangue fetal e líquido amniótico. Apesar de acumular-se nos casos de insuficiência renal, esta cefalosporina é altamente dialisável, sofrendo redução de 90% após hemodiálise, e 24% após diálise peritoneal.

Cefazolina. É mais ativa contra E.coli e espécies de klebsiela. Melhor tolerada por via intramuscular. Possui meia-vida mais longa (1,8 horas) e concentração plasmática mais elevada que a anterior. Cerca de 85% liga-se a proteínas plasmáticas. Sua excreção é por filtração glomerular.

Cefalexina. Menos ativa contra estafilococos produtores de penicilinase. Fármaco não é metabolizado e entre 70 e 100% são excretados na urina.

Cefradina. Pode ser administrada tanto por via oral (mais freqüente) quando por via intramuscular ou endovenosa. Também não é metabolizada; apresentando semelhante excreção urinária.

Cefadroxil. É um análogo para-hidróxi da cefalexina; apresentado, porém, concentrações no plasma e na urina mais elevados. É comumente usado no tratamento de infecções urinárias.

Interações medicamentosas. A administração concomitante de probenecida ou fenilbutazona prolonga o tempo de ação destas drogas. Deve-se evitar sua associação com aminoglicosídeos, furosemida e ácido etacrínico, pois observa-se um aumento da nefrotoxicidade. Esses antibióticos, também, não devem ser associados ao Ringer-Lactato ou gluconato ou cloreto de cálcio, pois sofrem inativação química.

Efeitos colaterais. Podem ser tóxicos, alérgicos, irritativos e levar à superinfecção. Os de administração parenteral podem causar flebites; enquanto, a oral pode causar manifestações gastrintestinais (como: náusea, vômitos, dor abdominal e diarréia) Ocorre ainda, hipersensibilidade, rash cutâneo, eosinofilia, trombocitopenia, febre, prurido, cilindrúria, até anemia hemolítica, anafilaxia e elevação das transaminases hepáticas. Existe a possibilidade de reação alérgica cruzada em 7 a 10% dos pacientes alérgicos às penicilinas.


2. Cefalosporinas de segunda geração.
As cefalosporinas deste grupo são ativas contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo hemófilos e enterobactérias, algumas agem até contra o B.fragilis; porém, não demonstram atividade contra pseudomonas. O cefamandol e a cefoxitina são os protótipos do grupo. A resistência à inativação por B-Lactamases varia entre os componentes deste grupo; sendo a cefuroxima a mais resistente.

Elas também podem ser reagrupadas segundo sua via de administração:

Via Parenteral

Via Oral

Cefamandol

Cefaclor

Cefoxitina

Cefprozila

Cefuroxima

Axetil Cefuroxima

Cefotiano

Hexetil Cefotiano

Ceforanida

 

Cefonicida

 

Cefmetazol

 


Cefamandol. Exerce atividade satisfatória contra Enterobacter, Proteus indol positivo, e Klebsiela, mas não contra H.influenzae. Possui meia-vida de 45 minutos, e é excretado sem sofrer modificações na urina. Não penetra adequadamente no líquor.

Pode causar hipoprotrombinemia em até 13% dos pacientes, além de flebites, reações alérgicas primárias e nefrotoxicidade.

Devido às causas acima mencionadas, o cefamandol, atualmente, é somente utilizado na profilaxia de algumas doenças, enquanto na terapêutica tem sido substituído pela cefuroxima ou por cefalosporinas de 3ª geração.

Cefoxitina. É uma cefamicina produzida pelo Streptomyces lactamdurans. Sua principal utilidade é o tratamento de algumas infecções por anaeróbios, em especial o B.fragilis, além de infecções pélvicas, diverticulites e abscessos pulmonares. Possui meia-vida de 40 minutos, e é excretada inalterada na urina, podendo ser removida da circulação por hemodiálise. Seus principais efeitos colaterais são: flebites, reações alérgicas primárias e nefrotoxicidade.

Cefuroxima. Possui boa atividade contra H.influenzae e Neisserias, além de Pasteurella multocida, E.coli, P.mirabilis, Klebsiela, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Borrelia burgdorferi e Yersinia sp. Porém, não apresenta bons resultados contra: Providencia, P.vulgaris, Serratia sp, e Pseudomonas sp. Também é ativa contra anaeróbios, principalmente Clostridium sp.

Possui boa penetração no líquor, e sua excreção é predominantemente renal.

É indicada para o tratamento da bronquite bacteriana aguda grave, pneumonia comunitária, celulite orbitária, doença de Lyme, etc.

Efeitos colaterais: tromboflebites, dor após administração intramuscular, reações de hipersensibilidade, etc.

Cefotetan. É considerado o substituto mais barato da cefoxitina. Possui espectro de ação semelhante ao da cefuroxima, incluindo, porém, o B.fragilis. Possui meia-vida de 3 a 4 horas após injeção endovenosa, é excretado por via renal, podendo, também, aparecer no leite materno em baixas concentrações.

É usado principalmente no tratamento de infecções pélvicas e abdominais contraídas na comunidade. Podendo ser utilizado, também, na profilaxia durante cirurgias colorretais demoradas.

Principais efeitos colaterais: hipoprotrombinemia, sangramentos, nefrotoxicidade, flebites e reações alérgicas primárias.

Cefaclor. Seu espectro de ação inclui: Streptococcus pyogenes, S.pneumoniae, S.viridans, Staphylococcus aureus, S.epidermidis, S.saprophyticus, N.gonorrheae, E.coli, P.mirabilis, Klebsiela, H.influenzae, H.parainfluenzae, Moraxella catarrhalis.

Sua absorção por via oral sofre influencia importante com a administração concomitante de alimentos, tornando-se mais lenta e ocorrendo diminuição da concentração sangüínea da droga em 25 a 50%. Possui meia-vida curta de 40 minutos, sendo eliminado totalmente por via urinária após 6 a 8 horas; podendo ser administrado seguramente a cada 12 horas.

É usado no tratamento de infecções respiratórias, urinárias e da pele; pneumonias, otites médias e sinusites, além das bronquites agudas ou crônicas.

Suas desvantagens são: sofrer inativação por algumas B-Lactamases; não atravessar a barreira hematoencefálica; atravessar a barreira placentária, dando concentrações no feto correspondentes à 15 a 30% da presente no sangue materno.


3. Cefalosporinas de terceira geração.
Apresentam considerável atividade contra Gram-negativos, incluindo os produtores de B-Lactamases como Pseudomonas; no entanto, não são totalmente ativas contra estafilococos.

Suas principais representantes são:

Cefotaxima. É o protótipo do grupo; bastante resistente à inativação por B-Lactamases, exerce ação contra Gram-positivos e Gram-negativos, porém não apresenta atividade satisfatória contra P.aeruginosa, B.fragilis e algumas cepas de pneumococos. Possui meia-vida de 1 hora após administração por via parenteral, é excretada por via renal. É usada principalmente no tratamento de infecções graves em neonatos, septicemias, meningites e na profilaxia de infecções hospitalares em pacientes do CTI.

Ceftriaxona. Possui espectro de ação semelhante ao da cefotaxima; também é administrada por via parenteral; sofre metabolização nos tecidos, sendo eliminada tanto pelo rim (2/3) quanto pela bile (1/3); possui meia-vida de 8 horas. É usada principalmente em meningites e meningoencefalites de recém-nascidos e crianças.

Ceftizoxima. Apresenta espectro de ação semelhante às demais, todavia, com maior ação contra o B.fragilis. Sendo usada no tratamento de infecções pélvicas, urinárias, respiratórias, ginecológicas, biliares e abdominais, além de meningites e septicemias. Sua administração é parenteral, com meia-vida de 1,8 horas e excreção urinária.

Cefoperazona. Apresenta atividade satisfatória contra pseudomonas, porém é menos ativa contra outras bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Possui meia-vida de 2 horas; sendo eliminada predominantemente por via biliar (80%), sendo que apenas 20% é eliminada por via renal. Possui uma concentração sangüínea bastante elevada.

Esta droga pode causar sangramentos devido a hipoprotrombinemia, sendo rapidamente revertido pela administração de vitamina K.

Ceftazidima. É principalmente ativa contra Gram-negativos, incluindo pseudomonas; demonstrando pouca ação contra Gram-positivos e anaeróbios.

Tem meia-vida de 1,5 horas após administração por via parenteral, sendo excretada por filtração glomerular na urina sem sofrer metabolização. É usada principalmente no tratamento de infecções hospitalares por microrganismos sensíveis.

Cefpodoxima proxetil. É uma pró-droga derivada da cefpodoxima, com elevada atividade contra estreptococos e pneumococos. Administrada por via oral, libera a substância na corrente sangüínea, sendo eliminada em sua forma ativa. Tem utilização predominantemente em infecções respiratórias pelos microrganismos acima descritos.


4.Cefalosporinas de Quarta geração.
Caracterizam-se pela sua potente atividade contra bactérias Gram-negativas e notável estabilidade frente às B-Lactamases; por outro lado, apresentam menor potência contra microrganismos Gram-positivos, sendo especialmente frágeis contra estafilococos e enterococos.

Cefepima. Principal representante, demonstra pequena atividade contra Gram-positivos. Absorvida somente por via parenteral, com meia-vida de 2 horas e excreção renal sem sofrer metabolização.


Carbapenêmicos:

São antibióticos originariamente naturais, produzidos por diferentes espécies de Estreptomices. Na atualidade, substâncias desta classe vem sendo produzidas por via sintética, em laboratório. A presença do anel carbapenêmico dá a estas substâncias a propriedade de agir com elevada potência contra microorganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Ademais a presença de uma cadeia hidroxietila em transconfiguração confere a estas drogas uma virtual estabilidade na presença de B-Lactamases

A tienamicina é o representante da classe das carbapenêmicos que primeiro apresentou propriedades antimicrobianas e inibidoras de B-Lactamases mais favoráveis para desenvolvimento para o uso clínico. A tienamicina é um antibiótico muito instável quimicamente, tanto em soluções concentradas como no estado sólido, o que impede sua utilização clínica. Pesquisas foram realizadas para estabilizar a molécula do antibiótico através de derivados amidinas; o derivado que mostrou a melhor atividade foi a N-formimidoil-tienamicina, também chamado imipemida e atualmente conhecida como imipenem.


1. Imipenem/Cilastatina:

Caracteres gerais: O imipenem é um antibiótico B-Lactâmico sintético que se mantém estável em soluções e em estado sólido. Ele apresenta as mesmas propriedades antimicrobianas da tienamicina, exercendo ação antibactericida sobre os germes sensíveis. A ação destas drogas inibe a síntese da parede celular do germes em crescimento, provocando sua lise osmótica. Eles se ligam a todas as proteínas fixadoras de penicilinas (PBP) presentes na parede bacteriana, mas os receptores principais para os quais tem afinidade são as PBP1 e PBP2. O imipenem atravessa os envoltórios celulares bacterianos de maneira mais rápida que outros B-Lactâmicos, fato observado sobretudo nas bactérias Gram-negativas, graças à sua habilidade de passar pelos canais porínicos destas bactérias. Sua ação supressora sobre os germes é mais duradoura, de tal maneira que mesmo após a concentração da droga ter caído abaixo do nível inibitório, as bactérias que não foram mortas só voltam a multiplicar-se após 2 a 4 horas. Este fenômeno chama-se efeito pós-antibiótico.

A cilastatina sódica é um de-hidropeptideo acilaminado com estrutura química similar à do imipenem, que age como um inibidor competitivo reversível da de-hidropeptidase1 (dipeptidase renal que hidrolisa o imipenem). A droga não tem ação antimicrobiana, nem antagoniza ou sinergiza a ação do imipenem contra as bactérias. Tem afinidade seletiva sobre a de-hidropeptidase1, não tendo capacidade significante de inibir a ECA ou outras peptidases. A combinação da cilastatina com o imipenem, na proporção de 1:1, resulta num bloqueio do metabolismo renal do antibiótico, o qual passa a atingir elevada concentração na urina. Além disto a co-administração do imipenem com a cilastatina resulta na eliminação da nefrotoxicidade do antibiótico.

Espectro de ação: O imipenem é o antimicrobiano com o mais amplo espectro de ação, sendo capaz de agir contra os cocos e bacilos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbios e anaeróbios de importância clínica, inclusive Pseudomonas aeruginosa e Bacteróides fragilis. Este antibiótico é, na atualidade, a droga de escolha para o tratamento de infecções por Acinetobacter, devido à sua resistência a outros antibióticos.

Resistência: O imipenem não é naturalmente ativo contra Pseudomonas maltophilia, Flavobacterias, Micobactéria, Enterococo faecium, Estafilococo resistente a meticilina, nem contra Clamidia e Micoplasma. Resistência ao imipenem tem sido descrita em até 25% de Pseudomonas aeruginosa tratadas com o antibiótico isoladamente.

O imipenem tem a propriedade de induzir a produção de B-Lactamases cromossômicas em espécies de Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas e outras bactérias. Desta maneira as B-Lactamases induzidas pelo imipenem podem tornar os bacilos Gram-negativos que as produziram resistentes a outros antibióticos B-Lactâmicos.

Farmacocinética e metabolismo: Absorção. O imipenem não é absorvido por via oral devido a sua instabilidade no suco gástrico. Também a cilastatina não é absorvida por via oral. A associação do antibiótico com a cilastatina é administrada principalmente por via intravenosa.

Difusão e metabolismo: A associação do imipenem com a cilastatina distribui-se pelos líquidos e tecidos orgânicos, atingindo concentrações terapêuticas nos pulmões, músculos, pele, vesícula biliar, rins, humor aquoso, secreção gastroduodenal, líquido peritoneal e secreção brônquica. Atravessa a barreira hematoencefálica em pacientes com meningoencefalites (20% da concentração sangüínea). Não se conhece adequadamente a passagem do imipenem pela barreira placentária e para o leite materno. Sofre metabolização pela de-hidropeptidase renal que atinge até 75% da dose administrada, sendo os metabólitos formados sem atividades antimicrobianas.

Eliminação: O imipenem/cilastatina é eliminado por via renal, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular, recuperando-se na urina cerca de 70% da droga com antibiótico ativo e 25 a 30% com metabólitos. A associação da probenecida com o imipenem, aumenta a sua concentração sérica e prolonga o tempo de sua circulação.

Interações: Efeito sinérgico tem sido observado com a associação do imipenem com os aminoglicosídeos. Efeito antagônico pode ocorrer com o uso associado do imipenem com outros antibióticos B-Lactâmicos.

Indicações clínicas: O imipenem/cilastatina tem sido utilizado com índices de cura superiores a 90% em pacientes com infecções respiratórias, urinárias, ginecológicas, osteo-articulares e intra-abdominais, compreendendo peritonites, colecistites, abcessos hepático, subfrênico, pancreático e parietais e septicemias. No entanto, o imipenem não é recomendado na terapêutica de meningites, devido à alta freqüência de crises convulsivas ocasionadas pelas doses elevadas da droga nestes enfermos. A principal indicação do imipenem/cilastatina são as infecções graves hospitalares por microorganismos com resistência selecionada a outros medicamentos (infecções pós-operatórias graves, septicemias hospitalares, infecções em pacientes com neoplasias e diabetes descompensado. Tem particular indicação em infecções por acinetobacter resistente a outros antimicrobianos).

Efeitos colaterais: A administração do imipenem/cilastatina habitualmente é bem tolerada, mas sua infusão intravenosa rápida pode causar náuseas e vômitos. Hipotensão, tonteiras, febre, diarréia e manifestações alérgicas foram observadas em cerca de 1% do pacientes assim como convulsões.


2.Meropenem.

Caracteres gerais: O meropenem é um novo antibiótico da família das carbapenemas, partilhando com o imipenem a presença de um radical hidroxietil no carbono 4, mas diferindo em apresentar novas cadeias nos carbonos 2 e 3, as quais lhe confere maior atividade contra bacilos Gram-negativos e anaeróbios. Ademais, a presença de um grupamento metila no carbono 1 lhe confere excelente estabilidade frente à ação das de-hidropeptidases renais, dispensando a co-administração de inibidores desta enzima.

Espectro de ação/resistência: O meropenem apresenta o mesmo espectro de ação antimicrobiano do imipenem. Entretanto, tem maior potência contra bacilos Gram-negativos, inclusive a Pseudomonas aeruginosa. Sua atividade contra bactérias Gram-positivas é inferior à do imipenem.

Da mesma maneira que o imipenem, o meropenem não age contra a Pseudomonas maltophilia. Existe resistência cruzada entre o imipenem e o meropenem. Este antibiótico tem ação sinérgica com a gentamicina e a vancomicina contra a P. aeruginosa e Estafilococos, respectivamente.

Farmacocinética e metabolismo: A absorção do meropenem só ocorre por via parenteral. Distribui-se pelos líquidos e tecidos orgânicos, sendo capaz de atravessar a barreira hematoencefálica em pacientes com meningites.

Atinge níveis no líquor correspondentes a 15 a 20% dos presentes no sangue. A droga é eliminada pela urina por filtração glomerular e excreção tubular, sendo necessária a revisão da dose em pacientes com insuficiência renal.

Indicações clínicas: O meropenem tem sido indicado como monoterapia no tratamento de septicemias e de infecções respiratórias, urinárias, ginecológicas e intra-abdominais graves, adquiridas em hospital ou em pacientes imunocomprometidos, apresentando resultados favoráveis em mais de 80% dos casos. Já foi utilizado também com bons resultados na terapêutica de meningites causadas por meningococos, pneumococos e hemófilos.

Efeitos colaterais: A administração do meropenem é bem tolerada por via IV. Raramente a droga é causa de diarréia, náuseas, vômitos, leucopenia, trombocitopenia, elevação de transaminases séricas, eosinofilia e reações alérgicas. O meropenem tem menor potencial epileptogênico que o imipenem.


3. Panipenem e Biapenem.
O panipenem é um novo antibiótico da família das cabapenêmicos desenvolvido de maneira sintética. Apresenta ação bactericida contra microorganismos Gram-positivos e Gram-negativos comparável à ação do imipenem. É administrado por via parenteral, junto com uma substância denominada betamipron na proporção 1:1, sendo eliminado por via renal (ação lítica da de-hidropeptidase1 nos rins). Este antibiótico encontra-se em ensaios clínicos, recentemente pesquisadores desenvolveram um novo carbapenem denominada biapenem. Este foi apresentado em 1989, tendo por característica a maior atividade que o imipenem contra as Enterobactérias, a Acinetobacter e a Pseudomonas aeruginosa, potente ação contra anaeróbios, inclusive o Bacteróides fragilis, mas com menor ação contra microorganismos Gram-positivos. Os Estafilococos meticilina resistentes, Enterococos e P. maltophilia são habitualmente resistentes à droga. O biapenem não é suscetível à ação da de-hidropeptidase renal, podendo ser utilizado sem adição de um inibidor desta enzima. Este novo carbapenem encontra-se em estudos de avaliação de seu potencial terapêutico.


Monobactâmicos:

A procura de antibióticos com propriedades antimicrobianas e farmacológicas originais tem levado os pesquisadores desta área à descoberta de novas substâncias naturais ou sintéticas do grupo dos B-Lactâmicos, com propriedades diferentes das penicilinas e cefalosporinas. Os avanços tecnológicos facilitaram a realização de modificações sobre o núcleo das penicilinas e cefalosporinas, resultando na fabricação de antibióticos destas famílias com características diferentes das substâncias básicas.

Uma das tecnologias empregadas com sucesso na investigação sobre a produção de novos B-Lactâmicos por seres vivos tem sido a utilização de mutantes supersensíveis a estes antibióticos. Utilizando esta técnica com uma cepa supersensível de Escherichia coli, descobriram que bactérias da espécie Nocardia uniformis isoladas da cidade de Tsuyama produziam um novo antibiótico B-Lactâmico formado por uma estrutura monocíclica. Estes antibióticos foram denominados nocardicinas e caracterizam-se por apresentarem o anel B-Lactâmico sem estar ligado a outro grupamento cíclico, como ocorre nos demais B-Lactâmicos. As nocardicinas constituem, assim, os primeiros representantes de um novo grupo de antibióticos B-Lactâmicos monocíclicos denominado monolactamas ou antibióticos monolactâmicos.

Os antibióticos monobactâmicos naturais mostraram pequena potência antimicrobiana e, portanto, de pequena utilização clínica. Entretanto, alguns deles revelaram ação antipseudomonas e mostraram-se estáveis às B-Lactamases produzidas por bacilos Gram-positivos e Gram-negativos. Considerando essas propriedades sintetizaram em laboratório novo núcleo monobactâmico formado pelo ácido 3-aminobactâmico e iniciaram a produção de vários derivados, dos quais o aztreonam foi o primeiro a mostrar-se clinicamente útil.


1. Aztreonam.

Caracteres gerais: O aztreonam é um antibiótico monobactâmico sintético obtido por síntese química a partir do ácido 6-aminomonobactâmico, contendo em sua estrutura uma cadeia lateral aminotiazolil-oxima na posição 3, que lhe confere especificidade contra os bacilos Gram-negativos; um grupamento alfa-metila na posição 4, que lhe confere estabilidade frente às B-Lactamases; dois grupamentos metílicos e uma função ácido carboxílico ligados à cadeia oxima, que aumenta sua ação contra Pseudomonas aeruginosa. É um antibiótico bactericida e, como outros B-Lactâmicos, seu mecanismo de ação consiste em interferir na síntese da parede celular. O aztreonam liga-se principalmente à proteína fixadora de penicilina 3 (PBP 3), a transpeptidase responsável pela formação do septo no momento da divisão bacteriana. Como ocorre com a maioria dos antibióticos B-Lactâmicos, as concentrações bactericidas do aztreonam são próximas das concentrações inibitórias (bacteriostáticas).

Espectro de ação: O aztreonam é ativo essencialmente contra microorganismos Gram-negativos. Não tem ação contra os germes Gram-positivos, nem os anaeróbios. Sua alta resistência à inativação por B-Lactamases, tanto as de origem plasmidial como de origem cromossômica, torna este antibiótico ativo até mesmo contra microorganismos Gram-negativos resistentes às cefalosporinas de terceira geração.

Resistência: Os germes Gram-positivos e anaeróbios são naturalmente resistentes ao aztreonam. A ação contra Enterobacterias é pequena. Algumas estirpes de Citrobacter, Pseudomonas aeruginosa e Serratia, bem como a P. cepacia e P. maltophilia são resistentes. Alguns bacilos Gram-negativos, principalmente a Klebsiella oxytoca, podem produzir B-Lactamases que inativam o aztreonam. A droga não age contra legionelas, clamidias e micoplasmas.

Farmacocinética e metabolismo: Absorção. O aztreonam não é absorvido por via oral. É absorvido rápida e completamente por via intramuscular e endovenosa, sendo esta última a via preferencial de administração. A meia vida do aztreonam é de 1,7 a 2 horas, o que permite sua administração em intervalos de 8 horas.

Difusão e metabolismo: O aztreonam difunde-se pelo espaço extracelular atingindo concentração terapêutica nos pulmões, rins, fígado, próstata, ovário, útero, ossos, coração, intestino, pele , bile, saliva, humor aquoso, líquidos peritoneal, pericárdico, pleural e sinovial. Atravessa a barreira placentária, e aparece no leite materno em pequena quantidade. O aztreonam é muito pouco metabolizado, eliminando-se na maior parte como droga ativa, somente 7% sofrem metabolização sendo transformado em um produto inativo.

Eliminação: A eliminação do aztreonam é feita principalmente pelos rins, tanto por secreção tubular como por filtração glomerular. Pequena quantidade é eliminada pela bile. A administração concomitante de probenecida eleva a concentração sangüínea do aztreonam em 25%. Em pacientes com cirrose alcoólica a meia vida do aztreonam aumenta para cerca de 3 horas, e em pacientes com insuficiência renal anúrica, aumenta para 6 horas.

Interações medicamentosas: É incompatível com soluções contendo metronidazol, nafcilina e cefradina. Efeito sinérgico pode ser observado com antibióticos aminoglicosídeos. A probenecida provoca pequeno aumento de sua concentração sangüínea.

Indicações clínicas: O aztreonam tem indicação em infecções causadas por bacilos Gram-negativos, especialmente as determinadas por germes resistentes produtores de B-Lactamases. Tem sido utilizado com elevados índices de cura em infecções urinárias, pulmonares e ginecológicas, em septicemias e em infecções osteoarticulares causadas pelos patógenos sensíveis. É particularmente indicado nas infecções intra-abdominais cirúrgicas, incluindo peritonites, abcessos hepático, subfrênico, intra-abdominais e da parede, em pelviperitonites e apendicites. Constituem uma nova alternativa para o tratamento de meningoencefalites determinadas por microorganismos Gram-negativos, incluindo o meningococo, hemófilo e enterobactérias. Já foi utilizado com bons resultados em alguns casos de meningite por Pseudomonas aeruginosa. Nas infecções intra-abdominais deve ser associado com drogas ativas contra anaeróbios, em especial o Bacteroides fragilis, tais como a clindamicina ou metronidazol.

Efeitos colaterais: O aztreonam é uma droga bem tolerada por via IV, sendo relatada a ocorrência de flebite em 1,7% dos pacientes. Dor e edema no local da injeção IM, ocorrem em cerca de 5% dos casos. Distúrbios gastrointestinais, como diarréia, náuseas e vômitos, são pouco freqüentes. Não existe estudos controlados do uso do aztreonam em gestantes e seu uso durante a gravidez só é justificado em situações de indicação absoluta.

Outros monobactâmicos: Carumonam, Tigemonam, Pirazmonam: São drogas recentes e encontram-se em ensaio clínico.


Inibidores de Beta-lactamases:

O mecanismo mais freqüente de resistência aos antibióticos B-Lactâmicos é a produção de enzimas do tipo B-Lactamases, que hidrolisam o anel B-Lactâmico, inativando o antibiótico. As B-Lactamases são produzidas por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, podendo ser codificadas em gens cromossômicos ou plasmidiais e agir sobre penicilinas e/ou cefalosporinas.

Embora o resultado final da ação das B-Lactamases seja o mesmo, isto é, a hidrólise do anel B-Lactâmico, inativando os antibióticos B-Lactâmicos, as B-Lactamases constituem um grupo de diferentes enzimas distinguidas por várias características físico-químicas e biológicas, entre as quais a sensibilidade à inibição por várias substâncias. A utilização de substâncias inibidoras de B-Lactamases fundamenta-se em sua capacidade de inativar a ação ou inibir a produção da enzima e, assim, ao se empregar um antibiótico B-Lactâmico em associação com um inibidor de B-Lactamase, a atividade do antibiótico fica preservada da ação destrutiva da enzima produzida por germes resistentes.

As substâncias inibidoras da ação de B-Lactamases podem agir de maneira competitiva e não competitiva e sua ação pode causar uma inibição reversível ou irreversível da enzima. Para que uma substância seja um inibidor de B-Lactamase eficiente e ideal, deve ser capaz de penetrar no envoltório externo do germe, apresentar boa afinidade pelas enzimas mais comuns em bactérias isoladas na clínica, agir de modo competitivo, causar inibição irreversível, ser estável em solução aquosa, ter mínimos efeitos colaterais, apresentar compatibilidade físico-química com o antibiótico ao qual será associado, ter farmacocinética semelhante a este antibiótico e adicionar mínima toxicidade a ele.

O desenvolvimento das pesquisas sobre agentes inibidores de B-Lactamases conduziu à descoberta do ácido clavulânico e seus análogos, do sulbactam, do tazobactam, de derivados halogenados, do ácido penicilânico, das azetidinonas e de outros inibidores. Destas substâncias, o ácido clavulânico, o sulbactam e o tazobactam revelaram-se úteis para o emprego na clínica. Estes agentes são inibidores suicidas de B-Lactamases, apresentando pequena atividade antimicrobiana. Sua utilidade clínica prende-se a esta ação antimicrobiana mínima, à intensa ação antienzimática que possuem e à compatibilidade em associação com antibióticos B-Lactâmicos. Ademais estas drogas são capazes de inibir as proteínas fixadoras de penicilinas (PBP2a) responsáveis pela resistência do estafilococos à meticilina e oxacilina.


1. Ácido Clavulânico.

Caracteres gerais: O ácido clavulânico é uma antibiótico descoberto em culturas do Estreptomicies clavuligerus, constituído por um anel B-Lactâmico, sem cadeias laterais, ligado a um anel oxazolidina. A droga apresenta amplo espectro de ação contra germes Gram-positivos e Gram-negativos, inclusive anaeróbios. Entretanto, sua potência de atividade é baixa e a droga só exerce ação antimicrobiana em altas concentrações.

O ácido clavulânico é um inibidor competitivo suicida de B-Lactamases produzidas pelos estafilococos e pelos anaeróbios e das B-Lactamases produzidas pelos cocos e bacilos Gram-negativos que sejam pertencentes às classes II e IV, de origem cromossômica, e às classes III e V, que são mediadas por plasmídeos, da classificação de Richmond e Sykes. A droga não tem ação inibitória sobre as B-Lactamases da classe I, de origem cromossômicas, elaboradas principalmente por cepas hospitalares das Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Serratia, Morganella morganii, Acinetobacter, Citrobacter e algumas cepas de E. coli. Deve-se recordar que, em condições naturais, as B-Lactamases codificadas em plasmídios nos bacilos Gram-negativos são muito mais freqüentes que as de origem cromossômica.

O ácido clavulânico penetra com facilidade através da parede celular das bactérias, atingindo alta concentração no espaço periplásmico, onde interage com as B-Lactamases. A ação inibitória resulta da ligação da B-Lactamase sobre o anel B-Lactâmico do ácido clavulânico, causando sua hidrólise. Ao mesmo tempo que o ácido clavulânico é destruído, a enzima permanece ligada aos produtos resultantes da hidrólise, sendo desta maneira inativada. O ácido clavulânico é usado sob a forma de sal sódico ou potássico.

Atividade antimicrobiana: O ácido clavulânico tem atividade antimicrobiana desprezível. Entretanto, associado com amoxicilina ou à ticarcilina é capaz de diminuir a concentração inibitória mínima (CIM) destes antibióticos contra microorganismos produtores de B-Lactamases.

Farmacocinética e metabolismo: O ácido clavulânico e seus sais são bem absorvidos por via oral, apresentando farmacocinética similar à da amoxicilina. A combinação destas drogas não influência na absorção individual de cada uma. Da mesma maneira que a amoxicilina, a absorção por via oral do ácido clavulânico não é influenciada por alimentos, leite e antiácidos contendo hidróxido de alumínio. O ácido clavulânico e seus sais podem ser também administrados por via IV, mas não devem ser administrados por via IM. Após a ingestão, o ácido clavulânico aparece na corrente circulatória em 15 a 30 minutos, sendo sua meia vida sérica de 2,4 horas. Sua distribuição nos líquidos e tecidos orgânicos se dá de maneira semelhante à da amoxicilina. O ácido clavulânico sofre metabolização nos tecidos, eliminando-se por via urinária somente em cerca de 30% como forma ativa. Em pacientes com insuficiência renal não há necessidade de ajuste na dosagem, tendo em vista sua intensa metabolização.

Indicações clínicas: O ácido clavulânico é utilizado em associação com antibióticos B-Lactâmicos para o tratamento de infecções por microorganismos produtores de B-Lactamases sensíveis à sua inibição. Embora diferentes penicilinas (benzil penicilina G, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperacilina, mezlocilina, azlocilina) e cefalosporinas (cefalotina, cefalexina, cefoperazona, cefotaxima) tenham sua atividade antibacteriana potencializada pelo ácido clavulânico in vitro, na prática médica são disponíveis comercialmente e encontram-se em uso em diversos países as associações do ácido clavulânico com a amoxicilina, com a ticarcilina e com a cefpiroma. A associação com a amoxicilina pode ser administrada por via oral e por via IV. Já a associação com a ticarcilina e a cefpiroma só pode ser administrada por via IV.

Efeitos colaterais: Ácido clavulânico é em geral bem tolerado. Os efeitos adversos das associações com a amoxicilina ou ticarcilina incluem reações de hipersensibilidade (febre, erupções, eosinofilia), náuseas, vômitos, diarréia, flebite, plaquetopenia, elevação discreta de transaminases. Atenção especial de ser dada à administração da ticarcilina associada ao ácido clavulânico a pacientes cirróticos, cardíacos e renais em relação ao aporte de sódio e potássio.


2. Sulbactam.

Caracteres gerais: O sulbactam é um antibiótico semi-sintético derivado do ácido 6-aminopenicilânico, consistindo numa sulfona deste ácido. Da mesma maneira que o ácido clavulânico, o sulbactam apresenta ação antimicrobiana desprezível, exceto para o meningococo e gonococo. O sulbactam é também um inibidor de B-Lactamase do tipo suicida, ligando-se irreversivelmente às enzimas, sendo destruído à medida que inativa a B-Lactamase. A ação inibitória se manifesta para as mesmas classes de enzimas afetadas pelo ácido clavulânico e, como este, não é ativo contra as B-Lactamases da classe I elaboradas por cepas de Enterobacterias e Pseudomonas. O sulbactam é um inibidor menos potente que o ácido clavulânico, o que exige maior quantidade da droga para exercer a ação inibitória.

Atividade antibacteriana: A utilidade clínica do sulbactam reside em sua ação sinérgica com antibiótico B-Lactâmicos, restaurando a eficácia destas drogas contra microorganismos produtores de determinados tipos de B-Lactamases. Devido à atividade inibitória menos potente do sulbactam sobre as B-Lactamases, em geral este inibidor é menos ativo contra as bactérias anaeróbias (bacteroides, fusobacterium, prevotella) do que o ácido clavulânico ou tazobactam, qualquer que seja a penicilina ou a cefalosporina associada.

Farmacocinética: O sulbactam não é absorvido por via oral de maneira adequada. Por isso, para uso oral é utilizado sob a forma de sua pró droga, o pivaloiloximetil-sulbactam, que após absorção no intestino é hidrolisado e produz níveis séricos satisfatórios do sulbactam. Por via endovenosa ou intramuscular o sulbactam é absorvido com boa tolerância local. Ele distribui-se pelos líquidos e tecidos orgânicos, sendo capaz de atravessar a barreira hematoencefálica de pacientes com meningoencefalites purulentas. A droga é pouco metabolizada, eliminando-se por via renal, principalmente por secreção tubular, sendo encontrado na urina 80% da dose administrada. Sua meia vida de 1h é semelhante a da ampicilina.

Indicações Clínicas: O sulbactam é utilizado em associação com antibióticos B-Lactâmicos com a finalidade de restabelecer a atividade destes contra germes produtores de B-Lactamases. Na atualidade, este agente é encontrado em preparações farmacêuticas comercializadas em vários países associado com a ampicilina, a amoxicilina e a cefoperazona.

Efeitos Colaterais: O sulbactam revela-se uma droga de baixa toxicidade e os

efeitos adversos da sua associação com a ampicilina ou cefoperazona incluem principalmente flebites, dor no local da injeção intramuscular e manifestações de hipersensibilidade. Outros efeitos colaterais são náuseas, vômitos, cefaléia, diarréia, elevação de transaminases séricas, anemia, leucopenia e plaquetopenia reversíveis.


3. Tazobactam.

Esta substância é um inibidor competitivo, suicida, de B-Lactamases, tendo maior atividade inibitória que o sulbactam e apresentado potência semelhante à do ácido clavulânico. A ação antibacteriana intrínseca do tazobactam é desprezível. O tazobactam inibe as mesmas classes de enzimas B-Lactâmicas inibidas pelo ácido clavulânico e o sulbactam, além disso, é capaz de inibir enzimas da classe I, de origem cromossômica, elaboradas por Proteus vulgares e Morganella morganii, que não são atingidas pelos outros inibidores. Entretanto, a droga não inibe as B-Lactamases de espectro amplo produzidas por enterobacter.

O Tazobactam é utilizado associado com Piperacilina e com Cefpiroma, visando a potencialização desta cefalosporina da Quarta geração contra Gram-negativas, mas especialmente para aumentar a atividade contra as bactérias anaeróbias do grupo do Bacteroides fragilis.


Bibliografia:

- Goodman & Gilman ; As bases farmacológicas da propedêutica; 9ª edição; Editora Guanabara-Koogan; págs.

- Walter Tavares; Manual de Antibióticos, Quimioterápicos e Antiinfecciosos;

Outros Autores: Fernando Lengruber Prado Costa, Francisco Sobreira Guedes Júnior, Gabriel Bezerra Rego, Gisele Dazzi Lorenzoni, Giseli Barbiero de Almeida, Giselle da Silva Vicente, Grasiela Amorim Campanharo e Graziela Rocon Zanetti